Retinoblastoma

¿Qué es el retinoblastoma?

El retinoblastoma (Rb) es un tumor embrionario de la retina y la neoplasia maligna ocular más frecuente en niños. Suele aparecer entre el tercer mes de embarazo y los 5 años de edad.¹

Alrededor del 40 % de los casos de retinoblastoma se deben a una mutación hereditaria en el cromosoma 13, en el gen retinoblastoma 1 (Rb1). El retinoblastoma se desarrolla a partir de células que presentan variantes que predisponen al cáncer en ambas copias de Rb1.

¿Qué tan frecuente es el retinoblastoma? (Epidemiología)^{1 2}

• La incidencia del retinoblastoma es constante en todo el mundo: 1 de cada 16.000 nacidos vivos.³

• No hay variación en la incidencia según el grupo étnico.⁴

• Alrededor del 40 % de los casos se diagnostican durante el primer año de vida. Las tasas de incidencia descienden a niveles muy bajos después de los 5 años.

• Aproximadamente el 60 % de todos los casos son unilaterales.

• Alrededor del 40 % de todos los casos son hereditarios.

• Aproximadamente el 4 % de los pacientes con la forma hereditaria también presentan tumores neuroectodérmicos malignos de la línea media, generalmente pinealoblastomas. Esto se denomina retinoblastoma trilateral.⁵

Genética del retinoblastoma^{6 7 8}

• Se necesitan mutaciones en ambos alelos del gen Rb1 para que se desarrolle el retinoblastoma.

• El retinoblastoma hereditario se debe a una mutación germinal heterocigota en un alelo Y a una mutación somática en el otro alelo del gen Rb1, situado en el cromosoma 13q14.

• La expresión de la mutación es variable.

• Los pacientes portadores de la mutación hereditaria tienen un 90 % de probabilidades de desarrollar retinoblastoma y un 50 % de transmitir el gen a sus hijos

• El 10 % de los pacientes portadores de la mutación hereditaria no desarrollan retinoblastoma.

• La mutación de la línea germinal puede heredarse de uno de los progenitores afectados (en el 25 % de los casos) o puede haberse producido de novo en una célula germinal parental o en el útero (en el 75 % de los casos).

• El término «mutación de la línea germinal» significa que la anomalía genética está presente en todas las células del cuerpo, mientras que las «mutaciones no germinales (somáticas)» significan que solo el tejido en cuestión presenta la mutación (es decir, la persona tiene mosaicismo genético):

  • Los retinoblastomas bilaterales y familiares presentan mutaciones germinales y son hereditarios.

  • El retinoblastoma unilateral esporádico no suele ser hereditario, porque en la mayoría de los pacientes con retinoblastoma unilateral esporádico, ambas mutaciones genéticas necesarias se producen únicamente en las células somáticas de un ojo y, por lo tanto, no se transmiten a la descendencia.

Retinoblastoma hereditario

• El retinoblastoma hereditario se transmite como una predisposición autosómica dominante al retinoblastoma. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 12 meses.

• Se presume que los pacientes con enfermedad bilateral tienen la forma hereditaria, aunque solo el 25 % tiene un progenitor afectado.

• El riesgo de otros tipos de cáncer, en particular de sarcoma, es mayor en estos pacientes.

Retinoblastoma no hereditario

• Aproximadamente el 60 % de los pacientes con retinoblastoma tienen la forma no hereditaria de la enfermedad y una esperanza de vida normal si se cura el cáncer ocular.

• En este tipo, la edad promedio al momento del diagnóstico es de aproximadamente 24 meses y el tumor ocular es unilateral.

• El riesgo de otros tipos de cáncer no aumenta en estos pacientes.

Síntomas del retinoblastoma (presentación clínica)^{1 9}

A la mayoría de los niños se les diagnostica antes de los 5 años:

• En el Reino Unido, los casos bilaterales suelen presentarse durante el primer año de vida; la edad media en el momento del diagnóstico es de 9 meses.

• El diagnóstico de los casos unilaterales alcanza su punto máximo entre los 24 y los 30 meses.

• Los pacientes con enfermedades hereditarias suelen presentar síntomas a una edad más temprana, generalmente antes de los 12 meses.

Los primeros signos más comunes del retinoblastoma son la leucocoria, un reflejo blanco visible a través de la pupila, y el estrabismo.

Un signo posterior es la proptosis, en la que el tumor hace que el ojo sobresalga de la órbita. El retinoblastoma puede afectar a uno o ambos ojos y, en ocasiones, también a las regiones pineal, paraselar o supraselar (retinoblastoma trilateral).

Otros signos y síntomas menos frecuentes y menos específicos son el deterioro de la visión, el enrojecimiento e irritación de un ojo, el retraso del crecimiento o el retraso del desarrollo.

Los tumores intraoculares avanzados se manifiestan con dolor, glaucoma o buftalmos. A medida que el tumor progresa, los pacientes pueden presentar enfermedad orbitaria o metastásica. Las metástasis se producen con mayor frecuencia en el sistema nervioso central, los huesos, la médula ósea y el hígado.

Si algún niño presenta uno de los siguientes síntomas, realice una prueba del reflejo rojo (texto con viñetas proporcionado por Childhood Eye Cancer Trust¹⁰ ) must be performed with a direct ophthalmoscope:

• Leucocoria: reflejo pupilar blanco (intermitente) que se observa con poca luz o en una fotografía.

• Estrabismo (debe descartarse el retinoblastoma en todos los casos de estrabismo en bebés y niños mediante una prueba del reflejo rojo).

• Un cambio aparente en el color del iris o de una parte del iris.

• Inflamación, enrojecimiento o aumento de la presión en el ojo o alrededor de este, sin infección.

• Ausencia del reflejo rojo en la prueba.

• Deterioro de la visión en uno o ambos ojos (o visión deficiente desde el nacimiento).

• Nistagmo.

• Antecedentes parentales de retinoblastoma (Rb): los hijos de un progenitor afectado por Rb deben someterse a pruebas de detección desde el nacimiento.

• Preocupación de los padres por la visión o el aspecto de los ojos.

• Un reflejo blanco en el ojo no siempre es un indicio positivo y puede deberse a una mala reflexión de la luz o a otras afecciones, como la enfermedad de Coats (véase «Diagnóstico diferencial» más abajo).

• El reflejo rojo asimétrico en los ojos en las fotografías también puede ser un signo de Rb.

• El retinoblastoma suele presentarse en fases avanzadas en los países en desarrollo, y el agrandamiento del ojo es un hallazgo frecuente. Según la ubicación de los tumores, estos pueden ser visibles durante un examen ocular sencillo, utilizando un oftalmoscopio para observar a través de la pupila.

Diagnósticos diferenciales

Existe una larga lista de diagnósticos diferenciales. Esta incluye:

• Diseases presenting with leukocoria - such as congenital catarata.

• Diseases presenting as an endophytic tumour - such as retinal hamartomas.

• Diseases presenting with an exophytic tumour - tales como cor oiditis.

A continuación se muestra una lista de algunos de los diagnósticos diferenciales que se consideran con mayor frecuencia:

• Vítreo primario hiperplásico persistente - in utero, the globe is initially filled with a network of vascularised processes (the primary vitreous) which is then pushed out of the way by a gel (the definitive vitreous) produced by retinal cells.

• Enfermedad de Coats - a unilateral formation of telangiectatic retinal blood vessels that is associated with a yellow exudate and desprendimiento de retina.¹²

• Retinopatía del prematuro - if this is advanced, there may be retinal detachment resulting in leukocoria.

• Toxocariasis - this may be associated with endophthalmitis which gives rise to membrane formation resulting in a white pupil.

• Displasia retiniana - this may be an isolated finding (unilateral cases) or associated with systemic disease (bilateral cases) - eg, Norrie's disease, Patau's syndrome, Edwards' syndrome, etc.

• Incontinentia pigmenti (enfermedad de Bloch-Sulzberger) - this X-linked dominant disease affects girls and is characterised by vesiculobullous dermatitis ± malformations of the teeth, bones and CNS.¹³ They may also develop a retinal detachment, giving rise to a white pupillary reflex.

• Astrocitoma retinal - see separate artículo sobre tumores retinianos artículo.

Derivación¹⁴

Si un lactante o niño presenta un signo o indicio de Rb, debe realizarse una prueba del reflejo rojo.

• En un niño con un reflejo pupilar blanco (leucocoria) observado por sus padres, identificado en fotografías o detectado durante una exploración, se debe realizar una derivación urgente. El profesional de atención primaria debe prestar mucha atención cuando un progenitor informe de haber observado un aspecto inusual en el ojo de su hijo.

• Un niño con un estrabismo de aparición reciente o un cambio en la agudeza visual debe ser derivado. Si se sospecha cáncer, la derivación debe ser urgente; de lo contrario (es decir, si se han visualizado claramente fondos de ojo normales), puede ser no urgente.

• Los antecedentes familiares de retinoblastoma deben alertar sobre la posibilidad de que un niño que presenta problemas de visión padezca retinoblastoma.

• Los hijos de un progenitor que haya tenido retinoblastoma, o los hermanos de un niño afectado, deben someterse a pruebas de detección poco después del nacimiento.

• Si el departamento local de oftalmología detecta o sospecha que hay retinoblastoma, se realiza una derivación urgente a uno de los dos hospitales especializados en retinoblastoma del Reino Unido —el Birmingham Children's Hospital o el Royal London Hospital— para el diagnóstico y el tratamiento.

• La rapidez de la derivación es de vital importancia, ya que el diagnóstico y la intervención tempranos son fundamentales para que el tratamiento tenga éxito.

• Las pruebas genéticas identifican a los niños con retinoblastoma hereditario. Estos niños tienen una predisposición genética a desarrollar segundos tumores malignos, como el osteosarcoma.¹⁵

Diagnóstico y evaluación³

El diagnóstico clínico del retinoblastoma se basa en las características clínicas de los tumores visibles en el ojo tras dilatar la pupila.

La calcificación suele ser visible a simple vista mediante una fundoscopia y también puede detectarse mediante ecografía o resonancia magnética.

No se recomienda realizar una biopsia del retinoblastoma, ya que puede provocar la diseminación de células tumorales y su propagación extraocular a lo largo del trayecto de la aguja.

También debe considerarse la evaluación de la presencia de enfermedad metastásica en pacientes con sospecha por imágenes de extensión extraocular o con hallazgos anatomopatológicos de alto riesgo en el ojo enucleado (es decir, invasión coroidea masiva o afectación de la esclerótica o del nervio óptico más allá de la lámina cribosa). Los pacientes que presentan estas características en el ojo enucleado tienen un alto riesgo de desarrollar metástasis. Por ello, se realizan gammagrafías óseas, aspirados y biopsias de médula ósea, y punciones lumbares.

Se recomienda asesoramiento genético para todos los pacientes con retinoblastoma. Se pueden analizar muestras de sangre y de tumor para detectar mutaciones en el gen Rb1. Una vez identificada la mutación genética del paciente, se puede realizar un cribado directo de la mutación a otros familiares. El asesoramiento genético no siempre es sencillo, ya que alrededor del 10 % de los niños con retinoblastoma presentan mosaicismo genético somático.

Estadificación¹⁶

Se suele utilizar la Clasificación Internacional del Retinoblastoma Intraocular. Esta divide los retinoblastomas intraoculares en cinco grupos según las probabilidades de salvar el ojo con las opciones de tratamiento actuales:¹⁷

• Grupo A: 3 mm o menos de diámetro o grosor basal.

• Grupo B: más de 3 mm de diámetro basal o de grosor, o tumor situado a 3 mm o menos de la fóveola, a 1,5 mm o menos del disco óptico, o líquido subretiniano asociado al tumor a 3 mm o menos del margen tumoral.

• Grupo C: semillas subretinianas a 3 mm o menos del tumor, semillas vítreas a 3 mm o menos del tumor, semillas subretinianas y vítreas a 3 mm o menos del tumor.

• Grupo D: siembras subretinianas a más de 3 mm del tumor, siembras vítreas a más de 3 mm del tumor, siembras subretinianas y vítreas a más de 3 mm del tumor.

• Grupo E: ocupa más del 50 % del globo ocular, o glaucoma neovascular, medios opacos debido a hemorragia en el espacio subretiniano, invasión del nervio óptico poslaminar, la coroides (más de 2 mm), la esclerótica, la órbita o la cámara anterior por el vítreo o la cámara anterior.

El retinoblastoma trilateral suele desarrollarse entre los 20 y los 36 meses de edad y tiene un pronóstico desfavorable; representa aproximadamente la mitad de la mortalidad durante los primeros diez años tras el diagnóstico.^{5 18}

Enfermedades asociadas

• El retinoblastoma hereditario se asocia con un mayor riesgo de cánceres no oculares, en particular el sarcoma de Ewing, el neuroblastoma olfatorio y el osteosarcoma.¹⁹

• Existe un riesgo significativamente mayor de sarcomas de tejidos blandos y óseos que persiste durante décadas después del diagnóstico de retinoblastoma.²⁰

Tratamiento y manejo del retinoblastoma²¹

Si se sospecha un retinoblastoma, es necesario derivar urgentemente al paciente al servicio local de oftalmología. El equipo de oftalmología se encargará de derivarlo a centros especializados. En el Reino Unido, estos centros son el Royal London Hospital y el Birmingham Children's Hospital.

El tratamiento depende de la lateralidad y la extensión del tumor. El manejo tiene como objetivo minimizar la exposición sistémica a los fármacos, optimizar su administración ocular y preservar una visión útil. Las modalidades de tratamiento actuales incluyen quimioterapia intravenosa, intraarterial, intravítrea e intracameral; terapias de consolidación (crioterapia y termoterapia transpupilar); radioterapia (radioterapia de haz externo y braquiterapia con placa); y enucleación.¹⁶

Seguimiento

• Se requiere un seguimiento periódico. Los límites de edad para el seguimiento dependen del caso y del centro especializado.

• Es posible que otros niños de la familia deban someterse a pruebas de detección periódicas hasta que tengan entre 3,5 y 5 años. Los hermanos de un niño afectado, sin antecedentes familiares de la enfermedad, tienen un riesgo bajo de padecerla, ya que algunos progenitores portadores no presentan síntomas debido al mosaicismo germinal.

• Se recomienda realizar pruebas de detección mediante resonancia magnética cada seis meses durante cinco años a las personas con sospecha de padecer una enfermedad hereditaria.

• Los niños que se sabe que tienen una variante patogénica germinal de Rb1 deben someterse a:

  • Examen ocular cada tres o cuatro semanas hasta los 6 meses de edad y, después, con menor frecuencia hasta los 3 años.

  • Exámenes clínicos cada tres a seis meses hasta los 7 años y, posteriormente, cada dos años de por vida.

• Los niños con enfermedad unilateral sin una variante patogénica heterocigota de Rb1 en la línea germinal identificada podrían tener un mosaicismo de bajo nivel no diagnosticado y deberían someterse a exámenes clínicos oculares periódicos, incluida una ecografía clínica.

• Las personas con retinomas reciben seguimiento mediante exámenes de retina y estudios de imagen cada uno o dos años.

• Los médicos y los padres deben estar atentos a la posibilidad de sarcoma y evaluar sin demora las quejas de dolor óseo o la presencia de bultos; todavía no se han desarrollado protocolos de detección eficaces.

• Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los niños con retinoblastoma hereditario desarrollan quistes en la glándula pineal detectados mediante resonancia magnética; estas anomalías quísticas deben distinguirse del pineoblastoma que suele definir el retinoblastoma trilateral.

Pronóstico¹

Resultados tempranos

La invasión del nervio óptico es el factor pronóstico más importante. El retraso del tratamiento aumenta el riesgo de invasión del nervio óptico.²²

• En los países de ingresos altos, el retinoblastoma se considera un cáncer curable, con una tasa de supervivencia sin enfermedad cercana al 100 %. Sin embargo, el pronóstico en los países de ingresos bajos y medianos (donde se producen más del 80 % de los casos a nivel mundial) suele ser desfavorable.¹⁶

• El retinoblastoma extraocular es muy poco frecuente en los países desarrollados (la incidencia notificada es de aproximadamente un 2-5 %).

• En los países en desarrollo, la enfermedad extraocular representa la mitad de los casos de retinoblastoma que se presentan en un centro de referencia de atención terciaria. La combinación de pobreza, analfabetismo, sistemas de medicina alternativa y falta de acceso a recursos sanitarios explica esta elevada proporción de enfermedad avanzada.

• El retinoblastoma puede propagarse o hacer metástasis desde el ojo hasta el cerebro, el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) y los huesos.

• La diseminación intracraneal se produce por extensión directa a través del nervio óptico y es muy poco frecuente en el Reino Unido. En ese caso, el pronóstico es muy desfavorable.

• Las metástasis hematógenas pueden desarrollarse en los huesos, la médula ósea y, con menor frecuencia, en el hígado. Es muy poco frecuente en el Reino Unido. Aunque se han descrito casos de supervivencia a largo plazo con quimioterapia convencional, estos informes son anecdóticos.

• Aunque la mayoría de los pacientes con enfermedad orbitaria y una gran proporción de los pacientes con metástasis sistémicas fuera del SNC pueden curarse, el pronóstico de los pacientes con enfermedad intracraneal es desalentador.

Resultados a largo plazo^{23 24}

• Las personas que sobreviven al retinoblastoma hereditario tienen un mayor riesgo de desarrollar segundos tumores malignos.

• Existe un riesgo excesivo de mortalidad entre los supervivientes de retinoblastoma hereditario. Cincuenta años después del diagnóstico, la mortalidad acumulada por cualquier segunda neoplasia maligna fue del 17,3 % en los pacientes con retinoblastoma hereditario. Esto implica que se necesita un seguimiento de por vida y que se debe alertar a los pacientes y a sus médicos sobre el mayor riesgo de segundas neoplasias malignas.

• La neoplasia secundaria más común es el sarcoma, específicamente el osteosarcoma, seguido del sarcoma de tejidos blandos y el melanoma; estas neoplasias malignas pueden aparecer dentro o fuera del campo de radiación, aunque muchas son inducidas por la radiación.

• También se observa una mayor incidencia de tumores secundarios en niños con retinoblastoma hereditario que no han recibido radioterapia.

• Las tasas de osteosarcoma son mucho más altas que las de la población general.

• La muerte tardía suele producirse en el contexto de tumores secundarios, que son responsables de más del 50 % de las muertes en pacientes con enfermedad bilateral. La incidencia acumulada de estos tumores es de aproximadamente un 1 % anual y pueden aparecer hasta 20 años después de la presentación inicial.

Consecuencias del tratamiento

Los efectos tardíos que pueden aparecer después del tratamiento del retinoblastoma incluyen los siguientes:

• Disminución del crecimiento orbitario. El crecimiento orbitario disminuye después de la enucleación; este efecto puede ser menor tras la colocación de un implante orbitario.

• Defectos del campo visual. Los pacientes con retinoblastoma presentan diversos defectos del campo visual a largo plazo después del tratamiento. Estos defectos están relacionados con el tamaño y la ubicación del tumor, así como con el método de tratamiento.²⁵

• En un estudio sobre la agudeza visual tras el tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica local, el 50 % alcanzó una agudeza visual final de 20/40 o mejor y el 67 % alcanzó una agudeza visual final de 20/200 o mejor. Los factores clínicos que predijeron una agudeza visual de 20/40 o mejor fueron que el margen del tumor estuviera al menos a 3 mm de la fóveola y del disco óptico, y la ausencia de líquido subretiniano.²⁵

• Pérdida auditiva. Dado que el carboplatino sistémico se utiliza actualmente con frecuencia para tratar el retinoblastoma, ha surgido preocupación por la pérdida auditiva relacionada con el tratamiento, y existen algunos indicios que la respaldan.²⁶

Prevención²

• El retinoblastoma es una afección genética que no se puede prevenir.

• Es posible realizar pruebas prenatales en embarazos con mayor riesgo si se ha identificado la variante exacta de Rb1 en un familiar afectado.

• La prevención de cánceres secundarios es importante en pacientes con mutaciones germinales: limitar la exposición a agentes que dañan el ADN (radiación, tabaco y luz ultravioleta) puede reducir el exceso de riesgo de cáncer. En general, se prefiere la resonancia magnética a la tomografía computarizada siempre que sea posible.

La Dra. Mary Lowth es una autora o la autora original de este folleto.