Síndrome de Lowe (oculo-cerebro-renal)

Sinónimos: síndrome oculocerebrorrenal, OCRL, síndrome de Lowe-Terrey-MacLachlan y deficiencia de 4,5-bisfosfato 5-fosfatasa.

¿Qué es el síndrome de Lowe?¹

El síndrome fue descrito por primera vez por Lowe, Terrey y MacLachlan en 1952. Es una enfermedad ligada al cromosoma X debida a una mutación en el gen Xq26.1. La mutación del gen OCRL1 también causa la enfermedad de Dent. La tríada diagnóstica clásica incluye:

• Cataratas congénitas.

• Hipotonía neonatal o infantil con posterior deterioro mental.

• Disfunción tubular renal que progresa a insuficiencia renal crónica.

Existe un espectro de la enfermedad que abarca desde una tubulopatía aislada (enfermedad de Dent-2) hasta la presentación más grave del síndrome oculocerebrorrenal descrito por Lowe et al. en la década de 1950.²

¿Es frecuente el síndrome de Lowe? (Epidemiología)

Es una enfermedad rara que suele afectar sólo a los varones, con mujeres portadoras. Existen tres casos registrados de la enfermedad que afectan a mujeres. Esto puede deberse a una mutación en un autosoma y no en el cromosoma X, o puede representar una "lionización infelicitaria en hembras heterocigotas". Esto se relaciona con la hipótesis de Lyon según la cual en las mujeres se suprime uno de los cromosomas X.

La incidencia es de aproximadamente 1 de cada 500.000.³

Síntomas del síndrome de Lowe (presentación)⁴

El síndrome de Lowe (síndrome oculocerebrorrenal) se caracteriza por la afectación de los ojos, el sistema nervioso central y los riñones:

• Todos los niños afectados presentan cataratas congénitas densas y aproximadamente el 50% glaucoma infantil. Todos los niños tienen problemas de visión y la agudeza corregida rara vez es superior a 20/100.

• Se observa hipotonía generalizada al nacer. Los reflejos tendinosos profundos suelen estar ausentes. La hipotonía puede mejorar lentamente con la edad, pero nunca se alcanza el tono motor y la fuerza normales. Los hitos motores se retrasan.

• Casi todos los varones afectados presentan algún grado de discapacidad intelectual. El 10%-25% funciona en el rango bajo-normal o límite, aproximadamente el 25% en el rango leve-moderado, y el 50%-65% en el rango grave-profundo de discapacidad intelectual.

• Los varones afectados presentan diversos grados de disfunción tubular renal proximal de tipo Fanconi, incluyendo proteinuria de bajo peso molecular (BPM), aminoaciduria, pérdida de bicarbonato y acidosis tubular renal, fosfaturia con hipofosfatemia y raquitismo renal, hipercalciuria, pérdida de sodio y potasio, y poliuria. Las características del síndrome de Fanconi sintomático no suelen manifestarse hasta después de los primeros meses de vida, excepto en el caso de la proteinuria de bajo peso molecular. La glomeruloesclerosis asociada a la lesión tubular crónica suele dar lugar a una enfermedad renal crónica lentamente progresiva y a una insuficiencia renal terminal entre la segunda y la cuarta décadas de vida. Véase también Síndrome de Fanconi renal.

Investigaciones

El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y de laboratorio típicos y en una variante patogénica hemicigótica en OCRL identificada mediante pruebas genéticas moleculares.⁴

Análisis de orina

La orina mostrará una pérdida excesiva de bicarbonato, con un pH de 6,0 a 7,5. Hay aminoaciduria, fosfaturia, calciuria y proteinuria. La reabsorción de agua está alterada, por lo que el volumen es elevado y la osmolalidad baja. Hay hipercalciuria e hiperfosfaturia y se pierde L-carnitina en la orina.

Análisis de sangre

• La hipopotasemia es inusual.

• Deben estimarse la fosfatasa alcalina plasmática, el calcio y el fósforo. Un aumento de la fosfatasa alcalina suele ser el primer indicador bioquímico de raquitismo. La carnitina también puede estar baja.

• Con el paso de los años, la creatinina plasmática aumentará y el aclaramiento de creatinina disminuirá a medida que se desarrolle la insuficiencia renal crónica.

• Los niveles séricos de transaminasa glutámico-oxalacética (SGOT), LDH y CK suelen estar elevados.

• Existe una concentración elevada de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, el sustrato de la proteína OCRL1, y una anomalía celular reproducible del citoesqueleto de actina en fibroblastos de pacientes con síndrome de Lowe. También hay una distribución anormal de gelsolina y alfa-actinina, proteínas de unión a actina reguladas tanto por el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato como por el calcio que se esperaría que estuvieran alteradas en las células de Lowe.

• La gasometría arterial mostrará una acidosis metabólica.

Imágenes

• La radiografía de las muñecas puede mostrar los cambios típicos del raquitismo.

• La resonancia magnética del cerebro puede mostrar anomalías de la sustancia blanca, sobre todo en la zona periventricular. Estas anomalías están causadas por quistes llenos de líquido, que no parecen tener importancia clínica.

Tratamiento y gestión del síndrome de Lowe⁴

Se requieren intervenciones quirúrgicas y médicas, pero no existe cura. El tratamiento incluye:

• La alimentación por sonda puede ser necesaria para tratar los problemas de alimentación del lactante asociados a la hipotonía.

• Extirpación precoz de cataratas con gafas postoperatorias, tratamiento del glaucoma.

• Programa de intervención preescolar y programa de educación individualizada a lo largo de la escolarización.

• Plan de modificación del comportamiento.

• Terapia anticonvulsiva si hay convulsiones.

• El tratamiento de la disfunción tubular renal incluye:

  • Suplementos orales de bicarbonato o citrato de sodio y potasio para corregir la acidosis y la hipopotasemia.

  • Fosfato oral y calcitriol oral (1,25-dihidroxivitamina D3) para corregir la hipofosfatemia y el raquitismo renal.

  • Tratamiento de la insuficiencia renal terminal con diálisis y trasplante renal.

• Terapia con hormona de crecimiento humano para mejorar la velocidad de crecimiento.

• Tratamiento del reflujo gastroesofágico, si existe.

• Ortesis o cirugía para la escoliosis grave o progresiva o la hipermovilidad articular.

• Fisioterapia.

• Resección de fibromas y quistes cutáneos si son dolorosos o alteran la función.

• Orquidopexia.

Pronóstico

La insuficiencia renal lentamente progresiva es la principal causa de muerte. El síndrome de Fanconi del túbulo renal predispone a la deshidratación y al desequilibrio metabólico, que puede ser grave. Tienen tendencia a desarrollar neumonía debido a la hipotonía y al escaso reflejo de la tos. Otras causas de muerte son las infecciones y el estado epiléptico, y puede producirse una muerte súbita inexplicada. La muerte suele producirse en la segunda o tercera década de vida.

Asesoramiento genético⁴

El síndrome de Lowe se hereda de forma ligada al cromosoma X. Se han descrito variantes patogénicas de novo en el 32% de los varones afectados por el síndrome de Lowe. Se ha identificado un alto riesgo de mosaicismo germinal (4,5%).

Cuando una madre es heterocigota, cada embarazo tiene un 25% de probabilidades de tener un hijo afectado, un 25% de probabilidades de tener una hija heterocigota, un 25% de probabilidades de tener un hijo no afectado y un 25% de probabilidades de tener una hija que no sea heterocigota. No se conoce ningún varón afectado que se haya reproducido.

Aproximadamente el 95% de las mujeres heterocigotas mayores de 15 años presentan hallazgos característicos en el cristalino del ojo en el examen con lámpara de hendidura realizado por un oftalmólogo experimentado utilizando tanto iluminación directa como retroiluminación. Una vez identificada la variante patogénica OCRL en un miembro de la familia afectado, es posible realizar pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales.