Deficiencia de proteína C

La proteína C es uno de los principales inhibidores del sistema de coagulación¹. El déficit de proteína C es un factor de riesgo hereditario o adquirido de trombofilia. La presentación varía de asintomática a tromboembolismo venoso o púrpura fulminans neonatal.

La deficiencia hereditaria de proteína C está causada por una mutación en el gen PC (PROC) localizado en el cromosoma 2q14.3. Las deficiencias de proteína C heterocigótica y adquirida son más frecuentes que la homocigótica.².

Fisiología³

La proteína C y la proteína S son glicoproteínas dependientes de la vitamina K que actúan como anticoagulantes naturales. La activación proteolítica de la proteína C por la trombina se produce en la superficie de las células endoteliales y en ella intervienen la trombomodulina y el receptor endotelial de la proteína C. En presencia de proteína S, fosfolípidos y calcio, la PC activada inactiva los factores Va y VIIIa unidos a la membrana. La proteína C también tiene propiedades antiinflamatorias y citoprotectoras.

Etiología

La deficiencia de proteína C puede ser hereditaria o adquirida.

Deficiencia hereditaria de proteína C⁴

• Existen muchas mutaciones diferentes que afectan a los niveles de proteína C. Se dice que el patrón de herencia es autosómico dominante. Sin embargo, existen algunas formas autosómicas recesivas⁴.

• El conocimiento de la variante genética precisa no parece predecir el grado de riesgo trombótico⁵. Incluso entre familias con la misma mutación genética, puede haber diferencias en la tendencia trombótica.

• Los pacientes homocigotos para el déficit de proteína C (o que son "heterocigotos compuestos") suelen presentar una forma grave de trombosis, la púrpura fulminans neonatal (NPF).

Nota: los trastornos protrombóticos hereditarios son relativamente frecuentes; la coexistencia de otro trastorno protrombótico afectará al riesgo clínico de trombosis.

Deficiencia adquirida de proteína C

Esto puede ocurrir con:

• Infección grave, incluida la septicemia meningocócica.

• Coagulación intravascular diseminada.

• Enfermedad hepática.

• Deficiencia de vitamina K y tratamiento con warfarina.

• Algunos agentes quimioterapéuticos - por ejemplo, L-asparaginasa.

• Trasplante de células madre hemopoyéticas.

Epidemiología

• La deficiencia grave de proteína C (formas homocigóticas o heterocigóticas compuestas) es extremadamente rara (1 de cada 500 000 a 1 de cada 750 000 nacimientos), pero las deficiencias parciales (formas heterocigóticas) son mucho más frecuentes (1 de cada 200 a 1 de cada 500).².

• Sin embargo, la predisposición genética al tromboembolismo depende del origen racial. El factor V Leiden y la mutación del factor II son las principales causas de trombofilias hereditarias en caucásicos, pero no se dan en ancestros asiáticos. La actividad de la proteína S, la proteína C y la antitrombina es baja en el 65% de los pacientes japoneses adultos con trombosis venosa profunda.⁶.

• La deficiencia completa de proteína C, causante de púrpura fulminans neonatal (véase más adelante) es rara.

Presentación

Muchos pacientes no presentan síntomas ni episodios de TEV.

Tromboembolismo venoso (TEV)

• Comúnmente, en la extremidad inferior y/o los pulmones.

• También puede ocurrir en sitios más raros - por ejemplo, la vena mesentérica y el seno cerebral.

• La ETV suele estar ausente hasta que los pacientes alcanzan los 20 años; las tasas aumentan hacia los 50 años.

• Los pacientes con deficiencia grave (homocigotos o heterocigotos compuestos) pueden desarrollar TEV en la infancia o la adolescencia (si la deficiencia no se manifiesta ya en el periodo neonatal - véase más adelante).

• De los casos de TEV por déficit de proteína C, la mayoría no son provocados. El resto están relacionados con un estado protrombótico, como el embarazo, la inmovilización, etc.

Necrosis cutánea inducida por warfarina (WISN)⁷

• La WISN es una complicación poco frecuente (menos del 0,1%) del tratamiento con warfarina.

• La necrosis es más frecuente en las mujeres. Puede producirse en las extremidades y en el tejido adiposo, incluidas las mamas, las nalgas y el pene, y suele aparecer varios días después del inicio del tratamiento.

• Además de la inhibición de los factores de coagulación II, VII, IX y X, la warfarina también inhibe las proteínas anticoagulantes C y S.

• Las opciones de tratamiento actuales incluyen las siguientes, dependiendo de la extensión de la necrosis:

  • Interrupción inmediata de la warfarina para prevenir más necrosis.

  • Reversión de los efectos de la warfarina con la administración de vitamina K.

  • Posible administración de plasma fresco congelado y concentrado de proteína C para sustituir los factores de coagulación y anticoagulación, respectivamente.⁸.

  • Cuidado de heridas con posible amputación.

  • La anticoagulación debe continuarse con un agente parenteral cuando sea apropiado.

Púrpura fulminans neonatal (NPF)⁹¹⁰

• La proteína C puede presentarse en el periodo neonatal inmediato.

• La NPF es una emergencia potencialmente mortal que puede ocurrir en neonatos con deficiencia grave de proteína C (homocigotos o heterocigotos compuestos para esta afección).

• Suele presentarse en la primera semana de vida con equimosis difusas; hay trombosis de los vasos cutáneos.

• Tras la fase aguda, los pacientes necesitan anticoagulación de por vida. La warfarina es adecuada, pero debe administrarse proteína C mientras se inicia el tratamiento con warfarina.

• La proteína C puede utilizarse si se produce una trombosis a pesar de la anticoagulación.

• El reemplazo subcutáneo de proteína C a largo plazo también se ha utilizado en la deficiencia neonatal grave de proteína C¹¹.

Evaluación e investigación⁵

Para cualquier sospecha de trombofilia:

• Existen directrices publicadas para la investigación de la trombofilia; véase el artículo separado Trombofilia.

• La evaluación implica la realización de pruebas para detectar diversas afecciones trombofílicas. No es aconsejable realizar pruebas para una sola afección de forma aislada.

• Realice una anamnesis completa y una historia familiar sobre episodios de TEV.

Pruebas de deficiencia de proteína C:

• Nota:
  

  • Es preferible retrasar las pruebas hasta un mes después de finalizar un tratamiento anticoagulante y después de recuperarse de una enfermedad intercurrente, embarazo, etc. Si esto no es posible, asegúrese de que la persona que interpreta las pruebas es consciente de estos factores.

  • La interpretación del resultado requiere un clínico experimentado que conozca todos los factores relevantes del paciente.

  • La carencia de vitamina K y los anticoagulantes orales (warfarina) afectan a la prueba de la proteína C. Por lo tanto, es esencial disponer de un tiempo de protrombina basal y de antecedentes farmacológicos al evaluar la proteína C. Lo ideal es realizar la prueba cuando el paciente no esté tomando warfarina. Por lo tanto, el tiempo de protrombina basal y los antecedentes farmacológicos son esenciales para evaluar la proteína C. Lo ideal es realizar la prueba cuando el paciente no esté tomando warfarina.

• La prueba recomendada para la proteína C es la funcional, que identifica tanto la deficiencia de tipo I como la de tipo II. Utiliza un producto de veneno de serpiente para activar la proteína C, que luego puede cuantificarse por métodos cromogénicos o de coagulación. El método cromogénico es más fiable.

• Los laboratorios deben establecer sus propios rangos de referencia.

• Por lo general, no está justificado realizar pruebas para distinguir la deficiencia de tipo I/tipo II (ensayos de antígenos) ni pruebas moleculares para identificar la mutación genética, ya que normalmente no alterarán el tratamiento.

Diagnóstico diferencial

• Otras causas de trombofilia hereditaria (que pueden coexistir).

• Otras afecciones que causan un estado trombofílico - p. ej., trastornos mieloproliferativos, neoplasias malignas.

Gestión

ETV

ETV aguda¹²
Normalmente se utiliza el régimen de anticoagulación estándar. Véanse los artículos separados Trombosis venosa profunda y Embolia pulmonar ). Es esencial iniciar la anticoagulación con heparina, durante la inducción de la anticoagulación oral. Esto es para prevenir un estado procoagulante inicial y el SIPN.

Profilaxis TEV
Todos los pacientes:

• Consulte el artículo Prevención de la tromboembolia venosa.

Pacientes asintomáticos con deficiencia de proteína C, es decir, aquellos sin TEV:

• La profilaxis primaria a largo plazo (anticoagulantes) no está indicada (el riesgo de hemorragia supera los beneficios).

• Si hay antecedentes familiares de TEV, considerar la profilaxis para cubrir los periodos de mayor riesgo trombótico (por ejemplo, embarazo, cirugía, traumatismo o inmovilización).

Pacientes con deficiencia de proteína C Y un TEV previo:

• Considerar la profilaxis a corto plazo para cubrir los periodos de mayor riesgo trombótico.

• No está claro si debe utilizarse profilaxis a largo plazo (anticoagulación):
  

  • El déficit de proteína C es poco frecuente y las pruebas relativas a las tasas de TEV recurrente son contradictorias.

  • Tener en cuenta las circunstancias de la EVE: si hubo factores que la provocaron y si siguen vigentes.

  • Tener en cuenta el número de eventos de TEV. Los pacientes con ≥2 TEV espontánea normalmente requieren profilaxis anticoagulante a largo plazo.

• NB: se requiere anticoagulación a largo plazo para los pacientes con déficit de proteína C que son homocigotos y heterocigotos compuestos para esta enfermedad. Normalmente, estos pacientes ya estarían identificados y tratados, debido a una NPF o a una TEV infantil.

Embarazo y puerperio¹³:

• El embarazo y el puerperio son factores de riesgo de TEV (el embarazo conlleva un aumento diez veces mayor en comparación con las mujeres no embarazadas). La deficiencia de proteína C y la TEV previa son factores de riesgo adicionales.

• Se considera que las mujeres heterocigotas para la deficiencia de proteína C tienen un riesgo "moderadamente" mayor de TEV asociada al embarazo (en una escala de leve/moderado/grave).⁵.

• Las mujeres con TEV previa deben someterse a pruebas de detección de trombofilia hereditaria y adquirida, idealmente antes del embarazo.

• Las recomendaciones (resumidas) son:
  

  • Evitar la inmovilización y la deshidratación.

  • Utiliza medias de compresión graduada durante todo el embarazo.

  • Busque asesoramiento hematológico; sin embargo, en general:
    

    • A las mujeres con TEV previa y trombofilia se les debe ofrecer tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular prenatalmente y durante al menos seis semanas después del parto.

    • Las mujeres con trombofilia y sin TEV previa deben estratificarse según el nivel de riesgo asociado a su trombofilia. Considerar el uso de tromboprofilaxis prenatal y posparto.

Complicaciones

Las posibles complicaciones incluyen:

• Complicaciones de la ETV.

• Riesgo de hemorragia por anticoagulación, si se utiliza.

• En las trombofilias hereditarias, es probable que aumente el riesgo de pérdida fetal.⁵.

• WISN y NPF son emergencias graves o potencialmente mortales.

El déficit de proteína C NO parece causar trombosis arterial⁵.

Pronóstico

• El riesgo de TEV es de 10 a 15 veces mayor, y el riesgo de TEV recurrente aumenta considerablemente.⁵. Sin embargo, existe una marcada variación en el riesgo entre familias con deficiencia de proteína C, que no puede explicarse por el defecto genético en sí. Cualquier trastorno trombofílico coexistente también es importante.

• Embarazo: las mujeres embarazadas con déficit de proteína C tienen un mayor riesgo de TEV, pero la mayoría de los episodios se producen después del parto. El riesgo también depende de si la mujer o su familia cercana han sufrido anteriormente una TEV.¹³.