Hemofilia B

Sinónimo: Enfermedad de Navidad

Introducción

La hemofilia B se debe a una deficiencia del factor de coagulación IX (la hemofilia A se debe a una deficiencia del factor de coagulación VIII). Ambas son enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X. En general, la hemofilia B suele ser similar a la hemofilia A, pero menos grave.

El locus del gen es Xq27.1-q27.2. Como es habitual en estas afecciones, la deficiencia no es absoluta, pero cuanto más bajo sea el nivel de factor IX, más grave será la enfermedad.¹

Existe una variante denominada Leyden, en la que los niveles de factor IX son inferiores al 1% hasta la pubertad, cuando aumentan, pudiendo alcanzar hasta el 40-60% de lo normal.²Se cree que esto se debe a los efectos de la testosterona en la madurez.

Epidemiología

La hemofilia B tiene una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 30.000 nacidos vivos (unas cinco veces más rara que la hemofilia A). Suele haber mujeres portadoras y varones afectados.³El nivel de referencia del factor IX es de 5 μg/mL, pero el intervalo "normal" oscila entre la mitad y el doble de ese nivel.⁴

• La enfermedad grave se produce con un nivel de factor IX inferior al 1% de la referencia y representa alrededor del 50% de los casos.

• La gravedad moderada se da con un nivel del 1-5% y representa alrededor del 30% de los casos.

• La enfermedad leve se da con niveles del 6-30% y representa alrededor del 20% de los casos.

Ninguna raza ni zona geográfica está exenta.

Si una mujer es portadora, hay una probabilidad de 1 sobre 2 de que cualquier hijo varón esté afectado y una probabilidad de 1 sobre 2 de que cualquier hija sea portadora. Si un hombre con la enfermedad tiene un hijo, cualquier hija será portadora y cualquier hijo no estará afectado y no será portador del gen. Existe un caso de una hija de un hombre con la enfermedad que tenía un nivel de factor IX del 5% y hemartrosis, y se pensó que era una manifestación debida a la lionización, en la que uno de los cromosomas X está inactivo. Existen algunos otros casos aislados de mujeres que presentan la enfermedad.¹

La mutación espontánea es frecuente en familias de determinadas zonas geográficas (por ejemplo, Suecia).⁵

Presentación⁴

Por regla general, el déficit de plaquetas provoca hemorragias petequiales y equimosis (hematomas), mientras que el déficit de factor de coagulación produce hematomas y hemartrosis. Tanto los hematomas musculares como las hemorragias articulares pueden ser consecuencia de traumatismos leves y resultar muy dolorosos.

• Los pacientes con enfermedad grave presentan síntomas de por vida, desde la infancia, con hemorragias espontáneas y hemartrosis. Pueden comenzar incluso por el traumatismo del parto, sobre todo si es instrumental. El parto con ventosa puede producir un hematoma enorme.

• Los pacientes con enfermedad moderada sufren hemorragias por pequeños traumatismos o intervenciones quirúrgicas y, en ocasiones, hemartrosis espontánea.

• Los pacientes con enfermedad leve pueden sufrir hemorragias inesperadas tras un traumatismo o una intervención quirúrgica, o precipitadas por el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

• Si un paciente presenta antecedentes de hemofilia diagnosticada, hay que averiguar el tipo y el nivel normal de factor de coagulación.

Para los que no han sido diagnosticados, hay una serie de presentaciones, normalmente en la infancia, salvo en los casos más leves:

• Puede haber un hematoma marcado debido al parto, especialmente después de una extracción con ventosa.

• Los bebés pueden sangrar en exceso cuando se les extrae sangre, como en el caso de la prueba de Guthrie. La circuncisión puede ser el síntoma de un problema. La práctica tradicional judía consiste en realizarla al octavo día del nacimiento.

• Las vacunaciones y la pérdida de dientes pueden provocar pérdidas de sangre inesperadas.

• El simple juego brusco habitual de la infancia, que suele ser más marcado en los niños que en las niñas, puede producir hematomas excesivos o hemorragias espontáneas. En el caso de la enfermedad leve, la hemorragia es más probable que se produzca con un traumatismo o una intervención quirúrgica.

• Los problemas musculoesqueléticos pueden presentarse como calor, dolor, rigidez y rechazo a utilizar una articulación debido a un hematoma muscular o a una hemartrosis. Es posible que los lactantes no puedan quejarse con palabras, pero la negativa a utilizar una articulación exige una investigación.

• Puede haber cefalea, rigidez de nuca, vómitos, letargo, irritabilidad y síndromes medulares. Puede haber hemorragia intracraneal.

• La hemorragia intestinal puede producir hematemesis, melena, sangre roja franca por recto y dolor abdominal.

• Puede haber hematuria microscópica o hemorragia macroscópica en las vías urinarias.

• Otras manifestaciones posibles son la epistaxis, la hemorragia en la mucosa oral, la hemoptisis, la disnea debida a un hematoma que obstruye las vías respiratorias, los síndromes compartimentales y las contusiones.

Signos físicos

• Puede haber calor o hinchazón de un hematoma o un derrame.

• Puede haber molestias evidentes a la palpación o al movimiento pasivo de una articulación.

• La hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) puede causar signos neurológicos, incluida la reducción del nivel de conciencia.

• Puede haber palidez, disnea, taquicardia y otras características de desangramiento.

Diagnóstico diferencial⁴

• Hemofilia A.

• Enfermedad de Von Willebrand.

• Inhibidores del factor IX.

• Deficiencia de vitamina K.

• Enfermedad hepática que causa deficiencia de factores de coagulación.

• Trastornos plaquetarios.

• Coagulación intravascular diseminada.

Investigaciones⁶

Puede ser necesario tratar el trastorno hemorrágico antes de establecer un diagnóstico completo. No debe retrasarse. Aunque es probable que el tratamiento anule el valor de las pruebas de coagulación realizadas poco después, lo primero es frenar la hemorragia y salvar la vida del paciente. Por lo general, es posible extraer sangre antes de iniciar cualquier tratamiento, pero el diagnóstico preciso puede tener que esperar.

• El nivel de hemoglobina puede ser normal para un niño de esa edad, o bajo. Recuerde que en una hemorragia aguda se necesita tiempo para que se produzca la hemodilución.

• Anote el recuento de glóbulos blancos por si el diagnóstico es realmente leucemia.

• Comprueba las plaquetas.

• El tiempo de protrombina (TPT) será normal.

• El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) estará elevado, aunque en la enfermedad leve puede estar dentro del rango de la normalidad.

• Porcentaje de actividad del factor IX.

• Los niveles de inhibidores deben comprobarse a intervalos regulares de acuerdo con las recomendaciones del Comité Británico de Estándares en Hematología (BCSH).⁷

• La tromboelastografía -un método de evaluación de las características de formación de coágulos- se está utilizando en algunos centros para ayudar a determinar la tendencia hemorrágica.⁸

• El análisis de la mutación del factor VIII debe realizarse para identificar la mutación genética específica una vez realizado el diagnóstico de hemofilia congénita. Esto se realiza en centros especializados.⁷

• El diagnóstico por imagen del SNC puede ser útil, especialmente si ha habido signos neurológicos. En la hemartrosis aguda, las radiografías no aportan gran cosa, pero tras años de hemartrosis recurrente suele haber indicios de destrucción articular.

• La ecografía abdominal y la endoscopia pueden ser necesarias si la hemorragia gastrointestinal es una característica.

Gestión⁹

Las mayores preocupaciones, incluso con productos recombinantes, son la posibilidad de transmisión de infecciones y la formación de inhibidores.⁷Si los pacientes nunca han estado expuestos a productos plasmáticos, el factor IX recombinante es la primera opción. Si no se dispone de él, se puede recurrir al factor IX derivado del plasma o a los concentrados de complejo de protrombina. Este último debe evitarse en la medida de lo posible, ya que se ha asociado a un mayor riesgo de trombosis.

En la situación aguda

• Debe prestarse atención a intentar asegurar la hemostasia. En el paciente establecido, puede ser capaz de autoadministrarse concentrado de factor. Obtenga toda la historia posible del paciente, que probablemente conoce bien su enfermedad.

• Si es posible, extraiga sangre para realizar pruebas de coagulación antes de iniciar cualquier tratamiento, pero no retrase el tratamiento. Puede ser necesaria una transfusión de sangre, por lo que es necesario realizar pruebas de grupo y pruebas cruzadas.

• Utilizar factor IX recombinante si está disponible (es de primera línea). En caso de hemorragia grave, el objetivo es corregir el nivel al 100%, pero en caso de hemorragia leve, basta con corregir el nivel al 50%. El cálculo de la dosis necesaria se basa en el peso corporal, el nivel basal de factor IX y el nivel que se desea alcanzar. Si no es posible obtener a tiempo el factor IX recombinante adecuado, puede utilizarse plasma fresco congelado y crioprecipitado.

• Debe administrarse otra dosis 24 horas después de la primera y es la mitad de la dosis inicial calculada. Las hemorragias leves requieren entre una y tres dosis de factor IX. Las hemorragias graves requieren muchas dosis y una monitorización continua de la actividad del factor IX, con el objetivo de mantener un nivel de actividad valle de al menos el 50%. Pueden ser necesarias infusiones continuas de factor IX.

• El hematoma y la hemartrosis pueden ser muy dolorosos y requieren medicación analgésica. La mejor vía es la oral, pero no deben emplearse AINE por temor a una hemorragia gastrointestinal.¹⁰ Los opiáceos pueden ser necesarios y, si se administran por vía parenteral, debe ser por vía intravenosa (IV) o posiblemente subcutánea (SC), pero no intramuscular (IM). La inyección IM producirá un hematoma grande y doloroso.

• Dado que la mucosa oral es rica en actividad fibrinolítica nativa, se utiliza un tratamiento antifibrinolítico además de la sustitución del factor IX para la hemorragia de la mucosa oral y la profilaxis (p. ej., ácido tranexámico).

En estado crónico

• Información y consentimiento del paciente/cuidador, con asesoramiento sobre las ventajas e inconvenientes de los concentrados de factor.

• A todos los pacientes se les debe ofrecer la vacunación contra la hepatitis A y la hepatitis B - administrar SC, no IM (también puede ser necesario ofrecérsela a los cuidadores que puedan inyectarse productos sanguíneos).

• Los pacientes deben llevar una pulsera de identificación de emergencia médica o similar en la que se indique la enfermedad, el nivel normal de factor IX y cualquier otra información importante.

Consideraciones quirúrgicas

• La decisión de proceder a una intervención quirúrgica debe ser multidisciplinar y el proceso de decisión debe basarse en la ponderación de los riesgos y beneficios para el paciente.

• El ácido tranexámico inhibe la fibrinólisis sin aumentar el riesgo de trombosis en individuos sanos sometidos a cirugía cardíaca u ortopédica, por lo que podría ser un complemento útil.

• El trasplante de hígado se ha realizado con éxito utilizando factor IX de gran pureza para controlar la hemorragia perioperatoria.¹¹

Profilaxis⁴

El uso profiláctico del tratamiento con factor IX, en lugar de limitarse a tratar las urgencias, conlleva tanto riesgos como beneficios. El aumento profiláctico intermitente de los niveles de factor IX tiene un efecto beneficioso en la prevención de la formación de hematomas y hemartrosis. La frecuencia de administración y la dosis a administrar son una decisión individual entre el hematólogo y el paciente.

El riesgo de transmisión de las infecciones por VIH y hepatitis B y C a partir de productos recombinantes prácticamente se ha eliminado.⁴Sin embargo, los priones y los virus no encapsulados siguen siendo motivo de preocupación.¹²

El principal inconveniente de la administración profiláctica regular de factor IX es el riesgo de que aparezcan inhibidores. Éstos son el resultado de reacciones inmunitarias, ya que la sustancia introducida puede presentarse al sistema inmunitario como "no propia". Estos inhibidores son menos problemáticos que en el caso de la hemofilia A y aparecen en aproximadamente el 1-3% de los casos graves tras 11 días de exposición (con un amplio intervalo de 2-180 días).⁹ En la hemofilia B, el desarrollo de inhibidores se asocia con anafilaxia a la exposición a cualquier producto de factor IX (en la mitad de los pacientes). Así pues, la primera exposición debe tener lugar en un centro especializado.⁹ A diferencia de la hemofilia A, la inducción de tolerancia inmunitaria tiene una tasa de respuesta pobre (25%) y existe riesgo de síndrome nefrótico.⁷

El estilo de vida debe adaptarse a la enfermedad. Deben evitarse los deportes de contacto, así como los deportes y pasatiempos en los que exista un riesgo significativo de traumatismo. Deben evitarse los trabajos manuales.

Complicaciones¹³

La hemorragia puede causar muchos problemas, incluidos déficits neurológicos; sin embargo, un hallazgo muy común es que la hemorragia recurrente en las articulaciones conduce a la destrucción de la articulación. Las articulaciones duelen al moverlas y la amplitud de movimiento es limitada. Cualquiera que haya extraído sangre a un paciente con hemofilia A o B probablemente habrá observado que el paciente es incapaz de extender completamente el codo.

Antes de la llegada del factor IX recombinante, los pacientes solían recibir concentrado de factor IX procedente del plasma de muchos donantes. Antes de 1985 existía un riesgo significativo de que este producto pudiera estar contaminado con hepatitis B o C o con el VIH. El riesgo era aún mayor en el caso de los pacientes con hemofilia A, en parte porque suele ser una enfermedad más grave y, por tanto, el tratamiento probablemente se necesite con más frecuencia, y también porque necesitaban aún más donantes por tratamiento. Debido a la escasez, gran parte del producto se importaba de EE.UU., donde la incidencia de estas enfermedades es mucho mayor y donde el uso de donantes remunerados tiende a producir un tipo de donante diferente en términos de estilo de vida. Un estudio publicado en 1998 encontró anticuerpos contra el VIH en el 41% de los pacientes con hemofilia A y en el 6% de los que padecían hemofilia B. En el caso de los pacientes más gravemente afectados, las cifras eran del 59% y el 11% respectivamente.¹⁴ En 1985, un proceso de inactivación vírica hizo que el producto fuera mucho más seguro, pero la llegada del factor IX recombinante "modificado genéticamente" ha supuesto una gran diferencia. Sin él, seguiríamos preocupados por la transmisión de otros agentes, como la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.¹⁵

Muchas personas con hemofilia, incluidas las que padecen hemofilia B, están infectadas tanto por el virus de la hepatitis C (VHC ) como por el VIH, y los dos virus juntos producen un pronóstico bastante peor.¹⁶Sigue habiendo un número significativo de muertes por enfermedad hepática y carcinoma hepatocelular.¹⁷Sin embargo, las personas con hemofilia que no están infectadas por el VIH parecen tener una tasa de mortalidad por cáncer inferior a la de la población general, un fenómeno que requiere más investigación.¹⁸

Pronóstico

La esperanza de vida y la calidad de vida de los pacientes con hemofilia han mejorado drásticamente en los últimos años, debido principalmente a las nuevas opciones terapéuticas y a la concienciación sobre el riesgo de infecciones por el VHC y el VIH. Sin embargo, están surgiendo nuevos problemas en términos de enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes, la hipertensión, el cáncer y las infecciones víricas crónicas. Las enfermedades renales constituyen un reto especial, sobre todo en el ámbito de la diálisis y el trasplante de riñón.¹⁹

Prevención

Si se sabe que una mujer embarazada es portadora de la enfermedad, sería posible realizar un aborto selectivo de cualquier feto varón que pudiera llevar. Esto tiene dos objeciones éticas. Una es que el 50% de los fetos abortados serían normales. La otra es que el aborto para una enfermedad que se asocia a un estilo de vida bastante normal, con alguna restricción de la actividad "dura" y una esperanza de vida de 60 años o más, es éticamente poco sólido. Las opciones reproductivas de las familias afectadas son complejas. Está la cuestión de la transmisión del gen por parte de la madre o del padre y la posibilidad de transmisión del VIH si el hombre ha sido infectado.²⁰Una encuesta realizada en los Países Bajos (que tiene una actitud más liberal hacia la interrupción del embarazo que el Reino Unido) informó de que 18 de 26 mujeres a las que se les había diagnosticado hemofilia fetal habían optado por la interrupción del embarazo.²¹

Se están desarrollando nuevas pruebas genéticas que podrían ayudar a la detección del estado de portador en las mujeres y también al diagnóstico prenatal.²² La medición del nivel de actividad del factor plasmático y la información procedente del genotipado son útiles para informar a las mujeres portadoras de las opciones relativas al futuro de su embarazo.²³

En el futuro, ésta puede ser una enfermedad excelente para el uso de la terapia génica.²⁴

Perspectiva histórica

La enfermedad fue reconocida por primera vez como diferente de la hemofilia (ahora llamada hemofilia A) por Aggler et al en 1952.²⁵Sin embargo, el artículo clásico sobre el tema apareció a finales de ese año.²⁶ El nombre del paciente era Stephen Christmas. El 25 de diciembre es el día de Navidad, el 26 de diciembre es la fiesta de Esteban y el artículo apareció en la edición navideña del BMJ el 27 de diciembre de 1952. De ahí que la hemofilia B se denomine a veces enfermedad de Navidad.

La variante de Leyden que mejora en la pubertad se describió en 1970.²⁷ El descubrimiento a principios de la década de 1980 de que muchas personas con hemofilia de tipo A y, en menor medida, de tipo B, estaban infectadas por los virus de la hepatitis y el VIH ha sido desastroso. Sin embargo, sin el tratamiento habrían muerto.

El factor VIII y el factor IX recombinantes han supuesto una enorme diferencia. Son caros, pero el coste del tratamiento y la profilaxis debe sopesarse con el gasto en el tratamiento de las complicaciones, el apoyo social y las medidas para mejorar la calidad de vida. Estas cuestiones sólo pueden abordarse mediante análisis de costes y beneficios a largo plazo.²⁸