Hemofilia A

¿Qué es la hemofilia A?¹

• Se trata de un trastorno hemorrágico causado por la deficiencia del factor VIII de coagulación.

• La gran mayoría de los casos son hereditarios, pero existen formas adquiridas, sobre todo en pacientes de edad avanzada, debidas a autoanticuerpos dirigidos contra el factor VIII o a neoplasias hematológicas.²

• La gravedad de la enfermedad depende de los niveles de actividad del factor remanente, con un rango normal expresado en 50-200% (consulte al laboratorio local para conocer el rango de referencia).

Gravedad del déficit de factor VIII

Los totales de las distintas categorías no son iguales al 100%, ya que existe una variabilidad interpoblacional debida a la heterogeneidad de las mutaciones del gen del factor VIII y a la variación entre laboratorios en la medición de la actividad del factor VIII.

Causas de la hemofilia A (etiología)

• La hemofilia A es el resultado de mutaciones heterogéneas en el gen del factor VIII que se localizan en Xq28.

• La detección de portadores y el diagnóstico prenatal pueden realizarse mediante pruebas de detección de mutaciones conocidas o indirectamente mediante análisis de ligamiento.³

• Existe una marcada variabilidad fenotípica que conduce a un espectro de gravedad como el descrito anteriormente.

• La herencia suele ser recesiva ligada al cromosoma X y afecta a los varones nacidos de madres portadoras.

• Suele haber una historia familiar clara, pero se dan casos esporádicos debidos a mutaciones nuevas o efectos del mosaicismo.

• Las mujeres nacidas de padres afectados pueden (raramente) tener la enfermedad debido a la homocigosidad para el gen, cuando hay matrimonio con parientes cercanos.

• Existe un caso descrito de un hijo que heredó el gen de su padre, debido a una disomía uniparental del cromosoma X.⁴

Frecuencia de la hemofilia A (Epidemiología)

• Afecta a entre 1:4.000 y 1:5.000 varones nacidos vivos en todo el mundo.³

• Es cinco veces más frecuente que la hemofilia B (deficiencia del factor IX).⁵

• La hemofilia adquirida tiene una incidencia de 1-4 casos por millón de habitantes y año, por lo que es bastante más rara.⁶

Síntomas de la hemofilia A (presentación)

Enfermedad grave

• La hemorragia neonatal puede seguir a la circuncisión o a otros procedimientos quirúrgicos. La hemorragia intracraneal neonatal puede ser una característica de los casos graves, al igual que el hematoma y la hemorragia prolongada del cordón umbilical o de la zona umbilical.⁷ La hemorragia intracraneal requiere una intervención inmediata.

• Antecedentes de hemorragias espontáneas en las articulaciones, especialmente rodillas, tobillos y codos, sin antecedentes de traumatismos importantes. Las hemartrosis espontáneas son prácticamente patognomónicas.

• También puede producirse una hemorragia intramuscular.

• Se producen hemorragias gastrointestinales y de las mucosas, pero se asocian más a menudo a la hemofilia B/enfermedad de von Willebrand.

• La hematuria puede ser un rasgo característico, que puede variar desde episodios menores autolimitados hasta hematuria macroscópica.

Casos no tratados de enfermedad grave

Este grupo de pacientes puede desarrollar lo siguiente

• Artropatía y deformidad articular - puede requerir la sustitución de las articulaciones afectadas.⁸

• Hemorragias de partes blandas: frecuentes; pueden causar complicaciones, incluido el síndrome compartimental y daños neurológicos.

• Hemorragias retroperitoneales extensas - con compromiso hemodinámico.

• Formación de hematomas: de forma espontánea o tras un traumatismo y puede requerir una fasciotomía.

Enfermedad moderada

A menudo se presenta con hemorragia tras la venopunción.

Enfermedad leve

Sólo sangran tras traumatismos o intervenciones quirúrgicas importantes, con enfermedad moderada tras traumatismos o intervenciones quirúrgicas menores.

Diagnóstico diferencial

• Hemofilia B (deficiencia de factor IX).

• Enfermedad de Von Willebrand.

• Deficiencia de vitamina K/antagonismo con anticoagulantes.

• Hemofilia C (deficiencia del factor XI).

• Trastornos de la producción de fibrinógeno o fibrinolíticos.

• Trastornos plaquetarios.

• Trastornos de los vasos sanguíneos.

Diagnóstico de la hemofilia A (investigaciones)

• El tiempo de protrombina, el tiempo de hemorragia, los niveles de fibrinógeno y el factor von Willebrand son normales.

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA): normalmente prolongado, pero puede ser normal en la enfermedad leve. La mezcla de plasma del paciente 1:1 con plasma de donante debería normalizar el TTPA en la hemofilia hereditaria, aunque el TTPA puede permanecer prolongado en la hemofilia adquirida.

• Factor VIII:C - está reducido, y el porcentaje de actividad representa la gravedad de la enfermedad (véase más arriba).

• Los ensayos de inhibidores del factor pueden utilizarse para identificar inhibidores del factor VIII, si se sospecha de hemofilia adquirida.⁹

En situaciones agudas puede ser necesario el diagnóstico por imagen; por ejemplo, la tomografía computarizada de la cabeza y el cuerpo puede utilizarse para detectar hemorragias. Las radiografías articulares pueden mostrar poco en la situación aguda, pero puede haber signos de enfermedad articular degenerativa debida a daños previos. La RM y la ecografía Doppler pueden ser mejores modalidades para la detección de artropatía.¹⁰

Tratamiento de la hemofilia A

El factor VIII profiláctico (FVIII) ha mejorado drásticamente el tratamiento de la hemofilia A, evitando las hemorragias articulares y deteniendo el deterioro del estado de las articulaciones.¹¹

Uno de los mayores retos a los que nos enfrentamos en el tratamiento de la hemofilia es el desarrollo de aloanticuerpos contra el factor VIII infundido, que hacen ineficaz la terapia de sustitución del factor. Los agentes de derivación (concentrado de complejo de protrombina activado y factor VII activado recombinante) se utilizan para tratar o prevenir las hemorragias en pacientes hemofílicos con inhibidores. Otros agentes actúan potenciando la coagulación (emicizumab) o inhibiendo las vías anticoagulantes (fitusiran y concizumab).¹²

Las directrices dividen el tratamiento en profilaxis y tratamiento de la hemorragia aguda.¹³ La siguiente información se basa en ellas.

Profilaxis¹³

• El objetivo de las infusiones profilácticas de factor VIII es prevenir las hemartrosis y otros episodios hemorrágicos.

• El inicio precoz de la profilaxis (antes de que se produzca la enfermedad articular) proporciona los mejores resultados a largo plazo.

• Por lo tanto, la profilaxis debe iniciarse antes de la aparición de la enfermedad articular e, idealmente, antes de los 3 años de edad.

• La profilaxis debe iniciarse antes o inmediatamente después de la primera hemorragia articular en niños con niveles de factor VIII inferiores a 3 iU por dL.¹⁴

• También debe iniciarse y continuarse a largo plazo tras el tratamiento inicial de una hemorragia intracraneal espontánea.¹⁴

• La profilaxis debe continuarse de por vida en personas con hemofilia grave.¹³

• La profilaxis debe administrarse de forma regular; la terapia de sustitución de factores "a demanda" (episódica) ya no se considera una opción terapéutica adecuada a largo plazo.¹³

Episodios agudos de hemorragia¹⁵

En los episodios de hemorragia aguda, la hemostasia debe ayudarse con métodos físicos y debe organizarse el traslado al hospital.

• Los pacientes que puedan deben administrarse su factor VIII normal, según les aconseje su servicio de hemofilia, hasta que acudan al hospital.

• El plasma fresco congelado que contiene factor VIII, el factor VIII purificado con anticuerpos monoclonales y el factor VIII recombinante son las fuentes disponibles de factor VIII utilizadas para tratar la hemorragia aguda, siendo preferible el factor VIII recombinante. El plasma fresco congelado y el crioprecipitado sólo deben utilizarse en caso de urgencia cuando no se disponga de los concentrados, ya que pueden provocar el desarrollo de anticuerpos contra la proteína deficiente (un inhibidor), lo que complica enormemente el tratamiento futuro.

• El objetivo es corregir la actividad del factor VIII al 100% en caso de hemorragia grave (sistema nervioso central, gastrointestinal y genitourinario, retroperitoneal, traumatismos y epistaxis grave) y al 30-50% en caso de hemorragia leve (hemartrosis, mucosa oral y muscular).

• Los niveles elevados de factor VIII se mantienen durante 7-10 días para las hemorragias graves y durante 1-3 días para las hemorragias leves.

• La desmopresina (DDAVP®) y los agentes antifibrinolíticos (ácido aminocaproico) pueden utilizarse para potenciar la actividad del factor VIII y reducir las necesidades de administración de factor VIII.

• El régimen de profilaxis debe revisarse tras la resolución del episodio agudo.

• También pueden utilizarse agentes específicos para determinadas hemorragias; por ejemplo, los antifibrinolíticos tópicos aplicados sobre una gasa pueden ser útiles en el tratamiento de la epistaxis.¹³

Intervenciones quirúrgicas programadas¹³

• Deben administrarse concentrados de factor de coagulación antes y después de la operación para alcanzar los niveles plasmáticos máximos de factor deseados; éstos difieren de un centro a otro y según el tipo de cirugía, pero en las directrices de la Federación Mundial de Hemofilia se indican los intervalos sugeridos.

• La desmopresina puede utilizarse en personas con hemofilia leve sometidas a cirugía, si las pruebas preoperatorias demuestran una buena respuesta (aumento de los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII).

• La seguridad de la anestesia neuraxial en personas con hemofilia no se ha establecido claramente; algunos centros la evitan por completo, mientras que otros la consideran aceptable una vez restablecida la hemostasia.

Embarazo¹⁶

• Debe ofrecerse asesoramiento genético a las mujeres que puedan ser portadoras de hemofilia.

• Debe ofrecerse el diagnóstico genético preimplantacional a los portadores de hemofilia grave.

• El tratamiento de una mujer embarazada de la que se sepa que es portadora de hemofilia debe correr a cargo de un equipo obstétrico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad, en colaboración con un centro de hemofilia.

• La determinación del sexo fetal debe realizarse mediante un análisis gratuito del ADN fetal, a partir de las 9 semanas de gestación.

• Cuando el feto es varón, debe ofrecerse la toma de muestras de vellosidades coriónicas a las 11-14 semanas de gestación, para el diagnóstico prenatal de la hemofilia.

• Si no se han realizado investigaciones diagnósticas previas, a todas las portadoras de hemofilia con fetos varones se les debe ofrecer la amniocentesis del tercer trimestre para determinar el estado hemofílico, ya que esto informa de las opciones para el parto.

• Los niveles de factor VIII materno deben comprobarse en el momento de la reserva, antes de los procedimientos prenatales y en el tercer trimestre.

• La desmopresina y el factor VIII recombinante pueden utilizarse si los niveles séricos de factor VIII son bajos.

• El modo de parto debe basarse en factores obstétricos y hemostáticos.

  • Debe ofrecerse una cesárea programada para el parto de los bebés varones afectados, ya que algunas pruebas sugieren que ésta presenta el menor riesgo de hemorragia intracraneal neonatal en comparación con las cesáreas de urgencia y los partos instrumentales.

  • Algunas mujeres pueden optar por un parto vaginal.

• Los procedimientos de monitorización invasivos, como la colocación de electrodos intraparto en el cuero cabelludo y la toma de muestras de sangre del cuero cabelludo fetal, deben evitarse en los bebés que se espera que padezcan hemofilia moderada o grave.

• El diagnóstico de hemofilia debe establecerse utilizando sangre de cordón umbilical no contaminada lo antes posible tras el parto.

Terapia génica

La terapia génica es curativa para la hemofilia A. Un tratamiento, el valoctogene roxaparvovec (Roctavian) ha sido autorizado para uso clínico por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU.¹⁷ y la Asociación Europea de Medicamentos,¹⁸ pero no, en el momento de escribir estas líneas, por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido.

Supervisión¹³

• Durante las fases de profilaxis deben utilizarse marcadores clínicos y de laboratorio para el seguimiento.

• La adherencia debe determinarse y anotarse periódicamente.

• Los niveles de factor VIII deben medirse de forma rutinaria.

• El cribado de inhibidores debe realizarse entre 6 y 12 meses después de iniciar el tratamiento sustitutivo con factor VIII, y posteriormente cada año.

  • Debe realizarse con más frecuencia si hay hemorragias recurrentes a pesar de la sustitución estándar del factor.

Complicaciones de la hemofilia A

• Enfermedad articular degenerativa por hemartrosis recurrente.

• La formación de anticuerpos inhibidores afecta a alrededor del 25-30%, lo que reduce la eficacia de la terapia.¹⁹

• Hemorragia potencialmente mortal.

• El uso de factor VIII derivado del plasma, antes de la disponibilidad de productos recombinantes, provocó la infección por el VIH, el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) en muchas personas con hemofilia.²⁰²¹ Se ha notificado un caso de probable transmisión de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) por concentrados de factor VIII británicos en una persona mayor con hemofilia en el Reino Unido. El reciente informe sobre un análisis de sangre que puede utilizarse para detectar la vECJ ha planteado la posibilidad de una nueva forma de identificar a los individuos infectados, quizás incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos.²²

• La inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) se recomienda para pacientes con hemofilia A grave y un inhibidor persistente que interfiere con la profilaxis o el tratamiento de las hemorragias con dosis estándar de inhibidor del factor VIII. La ITI consiste en administrar pequeñas cantidades de concentrado de factor de forma irregular durante un periodo de tiempo hasta que dejen de producirse anticuerpos inhibidores.¹⁰

• Las hemorragias debidas a una falta de respuesta al factor VIII deben tratarse utilizando concentrados de complejo de protrombina o factor VIIa recombinante. En hemofilia leve a moderada, debe administrarse un ensayo de inmunosupresión.¹⁰

Pronóstico

La situación ha mejorado mucho con el moderno factor VIII recombinante y se aproxima a una esperanza de vida casi normal. La terapia génica ofrece una cura para la hemofilia y es probable que se generalice en un futuro próximo.

Los pacientes deben evitar los deportes de contacto competitivos, que aumentarán el riesgo de hemartrosis y traumatismos craneoencefálicos. Sin embargo, se les debe animar a que practiquen otros deportes, como deportes de raqueta, atletismo o natación.¹⁵

Prevención de la hemofilia A

• Cribado genético para madres portadoras y familias afectadas.

• La educación del paciente ayuda a prevenir la morbilidad y la mortalidad asociadas a las hemorragias agudas.

• Los brazaletes de identificación de emergencias médicas o similares pueden ayudar a identificar rápidamente a los afectados en caso de hemorragia/trauma, etc.