Anti-factor de necrosis tumoral alfa

Introducción

Los agentes biológicos dirigidos contra las citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), están autorizados para tratar diversas enfermedades inflamatorias, en particular la artritis reumatoide (AR). Son fármacos caros con un potencial de toxicidad grave. Por lo tanto, la selección de los pacientes es una cuestión importante. Los inhibidores de citoquinas que afectan al TNF-alfa autorizados actualmente en el Reino Unido son adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab.

Modo de acción

El TNF-alfa es una citocina inflamatoria o mediador proinflamatorio que, cuando está presente en concentraciones excesivas, es responsable de los procesos inflamatorios destructivos que se producen, por ejemplo, en el cartílago articular y el hueso en la AR. Por tanto, cabe esperar que los agentes que inhiben la acción del TNF-alfa modifiquen el proceso inflamatorio de la enfermedad.

• Adalimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante IgG1 humano anti-TNF-alfa.¹

• Certolizumab pegol es un fragmento Fab humanizado recombinante anti-TNF-alfa conjugado con polietilenglicol.²

• El etanercept es una proteína recombinante humana de fusión del receptor del TNF (compuesta por el receptor p75 del TNF-alfa e IgG humana) que inhibe la unión del TNF a su receptor de superficie celular.³

• El golimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k anti-TNF-alfa humano.⁴

• Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-TNF-alfa.⁵

Indicaciones

Los fármacos anti-TNF-alfa son tratamientos eficaces, pero - incluso con la disponibilidad de biosimilares más baratos⁶ - más baratos. Por ello, los sistemas sanitarios suelen restringir su uso a subgrupos específicos de pacientes; suelen ser un tratamiento de segunda o tercera línea.

Artritis reumatoide

El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) afirma que adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, golimumab e infliximab (todos ellos con metotrexato) se recomiendan como opciones para tratar la artritis reumatoide activa grave, si la enfermedad no ha respondido al tratamiento intensivo con una combinación de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) convencionales.⁷

El NICE recomienda además adalimumab, etanercept e infliximab (todos ellos con metotrexato) para la artritis reumatoide moderada, si el tratamiento intensivo con 2 o más FAME no ha logrado un control suficiente de la enfermedad.⁷

En ambos casos, el tratamiento sólo debe continuarse si hay una respuesta clínica adecuada a los 6 meses.

Artritis juvenil

Adalimumab y etanercept están recomendados por el NICE para la artritis idiopática juvenil (AIJ) en niños de 2 años o más con AIJ poliarticular, cuya enfermedad no ha respondido adecuadamente a 1 o más FAME (o, en el caso de etanercept, específicamente a metotrexato).⁸

El adalimumab y el etanercept también son opciones para tratar la AIJ relacionada con la entesitis cuando el tratamiento convencional ha sido ineficaz.⁸

Artritis psoriásica

En agosto de 2010, el NICE publicó una guía para la artritis psoriásica.⁹ En ella se establece que:

• Etanercept, infliximab y adalimumab pueden utilizarse en adultos con artritis psoriásica activa y progresiva, siempre que se cumplan los siguientes criterios:
  

  • El paciente presenta artritis periférica con tres o más articulaciones sensibles y tres o más articulaciones inflamadas.

  • La artritis no se ha aliviado con ciclos adecuados de al menos dos DMARD estándar, administrados individualmente o juntos.

• El tratamiento debe iniciarse con el fármaco más barato (esto variará en función de los costes de administración del fármaco, la dosis y el precio del producto por dosis).

• El tratamiento debe interrumpirse si la artritis no responde adecuadamente a las 12 semanas, utilizando los Criterios de Respuesta a la Artritis Psoriásica (PsARC).¹⁰ Sin embargo, si la psoriasis del paciente empieza a mejorar, deberá ser remitido a un dermatólogo.

Psoriasis

Etanercept,¹¹ infliximab,¹² y adalimumab¹³ están todos recomendados por el NICE como tratamiento de la psoriasis en placas grave cuando las terapias sistémicas estándar no han funcionado, o existe intolerancia o contraindicación a estos tratamientos.

Espondilitis anquilosante (EA)

Las directrices del NICE recomiendan adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab e infliximab como opciones para el tratamiento de la espondilitis anquilosante grave, cuando la respuesta a los AINE ha sido inadecuada o no se han tolerado.¹⁴

Adalimumab, certolizumab pegol y etanercept también se recomiendan como opciones para el tratamiento de la espondiloartritis axial grave no radiográfica cuando los AINE son ineficaces o no se toleran.¹⁴

Enfermedad inflamatoria intestinal

Los productos biológicos se utilizan cada vez más para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal.

Para la enfermedad de Crohn, el NICE recomienda el uso de infliximab o adalimumab¹⁵ :

• En adultos con enfermedad de Crohn activa grave, que no responde al tratamiento convencional (inmunosupresores y/o corticosteroides), o cuando éstos están contraindicados o no se toleran.

Además, se recomienda infliximab:

• Para personas con enfermedad de Crohn fistulosa activa que no ha respondido a la terapia convencional (antibióticos, drenajes y tratamientos inmunosupresores), o cuando éstos están contraindicados o no se toleran.

• Para personas de 6 a 17 años con enfermedad de Crohn activa grave que no ha respondido al tratamiento convencional (corticosteroides, inmunomoduladores y terapia nutricional primaria), o cuando éstos están contraindicados o no se toleran.

Para la colitis ulcerosa, el NICE recomienda:¹⁶

• Infliximab, adalimumab y golimumab para adultos con colitis ulcerosa de moderada a gravemente activa, en los que el tratamiento convencional con corticosteroides y mercaptopurina o azatioprina ha sido ineficaz, está contraindicado o no se tolera.

• Infliximab para el tratamiento de la colitis ulcerosa gravemente activa en niños y jóvenes de 6 a 17 años, cuando la terapia convencional ha sido ineficaz, está contraindicada o no se tolera.

EA asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

El 5-10% de los casos de EA están asociados a EII y un número aún mayor de pacientes con EA presentan EII subclínica. Existen pruebas de que estos pacientes resultan beneficiados.¹⁷

Hidradenitis supurativa

Adalimumab está recomendado por el NICE como tratamiento de la hidradenitis supurativa de moderada a grave en adultos, cuando la enfermedad no ha respondido al tratamiento sistémico convencional.¹⁸

Uveítis

Adalimumab está recomendado por el NICE como opción para el tratamiento de la uveítis posterior no infecciosa en adultos con respuesta inadecuada a los corticosteroides, pero sólo si: hay enfermedad activa; ha habido respuesta inadecuada o intolerancia a los inmunosupresores; hay enfermedad sistémica, ambos ojos están afectados, o un ojo está afectado pero el segundo tiene mala agudeza visual; y que hay empeoramiento de la visión con alto riesgo de ceguera.¹⁹

Iniciación al fármaco

Como se ha detallado anteriormente, los inhibidores del TNF-alfa suelen ser agentes de segunda o tercera línea para la enfermedad moderada o grave. Sólo deben iniciarse y prescribirse en la atención especializada secundaria o terciaria.

Las investigaciones previas al tratamiento pueden variar en función de los protocolos locales y de la afección de que se trate, pero generalmente incluyen:²⁰

• Análisis de sangre de referencia: hemograma completo, urea y electrolitos, y pruebas de la función hepática.

• Cribado de la tuberculosis (prueba cutánea de la tuberculina, ensayo de liberación de interferón-gamma -uno o ambos si procede- y radiografía de tórax).

• Cribado serológico de la hepatitis B y C.

• Cribado del VIH, en personas con mayor riesgo de infección por VIH.

Posología y administración

Consulte siempre las instrucciones actualizadas de dosificación y administración en la BNF.

En general:

• Por lo general, el adalimumab se administra mediante inyección subcutánea semanal (o en semanas alternas).

• Certolizumab pegol se administra como dosis de carga cada dos semanas durante 3 dosis, y luego como mantenimiento cada dos o cuatro semanas, mediante inyección subcutánea.

• El etanercept suele administrarse mediante inyección subcutánea una o dos veces por semana.

• Golimumab se administra con un régimen de carga inicial, dos veces en dos semanas, y después cada cuatro semanas, o bien mensualmente desde el principio, mediante inyección subcutánea.

• Infliximab se administra mediante perfusión intravenosa a intervalos de 6 a 8 semanas.

Precauciones y contraindicaciones

Precauciones

Entre ellas figuran:

• Deterioro hepático y renal.

• Infecciones, en particular tuberculosis y hepatitis B y C; de ahí que la detección de estas enfermedades forme parte de la evaluación previa al tratamiento. A menudo, el tratamiento biológico puede seguir adelante, pero después de haber tratado adecuadamente estas infecciones.²⁰

• Posible enfermedad desmielinizante.

• Vacunación primaria con vacunas vivas atenuadas, que deben evitarse.²¹ Lo ideal sería administrarlas antes de iniciar el tratamiento con inhibidores del TNF-alfa, pero muchos pacientes ya estarán recibiendo otro tratamiento inmunosupresor que les impide recibirlas.

• Insuficiencia cardíaca. La insuficiencia cardíaca NYHA III o IV era anteriormente una contraindicación para los inhibidores del TNF-alfa, pero datos más recientes sugieren que pueden utilizarse con precaución.²⁰

• Enfermedad pulmonar intersticial significativa; los inhibidores del TNF-alfa pueden asociarse a un empeoramiento de la enfermedad pulmonar intersticial, aunque las pruebas no son claras.

• Embarazo; datos limitados sugieren que los inhibidores del TNF-alfa no parecen causar problemas graves en el embarazo. Su uso puede considerarse caso por caso; una enfermedad inflamatoria/autoinmunitaria no tratada puede ser más perjudicial para el embarazo que su uso continuado.²²

• Lactancia; existen datos muy limitados. Las cantidades de inhibidores del TNF-alfa que pasan a la leche materna parecen ser bajas, y difieren de un agente a otro; certolizumab, por ejemplo, parece ser indetectable en la leche materna.²³

Contraindicaciones

Entre ellas figuran:

• Infecciones activas graves (las que requieren antibióticos intravenosos u hospitalización).²⁰ El inicio o el uso continuado de inhibidores del TNF-alfa debe esperar hasta que la infección haya sido tratada y resuelta.

• Malignidad; es posible que los inhibidores del TNF-alfa favorezcan la progresión del cáncer.²⁴

• Enfermedad desmielinizante.

Efectos secundarios y complicaciones frecuentes

Todos estos medicamentos se han asociado a infecciones (a veces graves e incluso tuberculosis y septicemia). Se han notificado náuseas, reacciones de hipersensibilidad, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y diversos trastornos sanguíneos (anemia, leucopenia, linfoma, anemia aplásica, trombocitopenia y pancitopenia).⁵

La posibilidad de que los fármacos biológicos anti-TNF induzcan cáncer ha suscitado gran preocupación, con informes de casos y estudios iniciales que establecían vínculos con neoplasias malignas de órganos sólidos y linfomas. Sin embargo, los datos más recientes son más tranquilizadores y, en la actualidad, no existen pruebas concluyentes de un aumento del riesgo de tumores sólidos o enfermedad linfoproliferativa atribuible a los inhibidores del TNF-alfa.²⁰

Supervisión

• El seguimiento de la enfermedad y de los efectos secundarios de los fármacos debe realizarse bajo estrecha supervisión especializada. Los pacientes deben poder ponerse en contacto directamente con su equipo de especialistas en caso de dudas o problemas relacionados con el tratamiento.

• Para las afecciones reumatológicas, los pacientes que reciben inhibidores del TNF-alfa deben ser revisados al menos cada 6 meses por un reumatólogo, aunque los pacientes de alto riesgo pueden necesitar revisiones más frecuentes.²⁰

• En la enfermedad inflamatoria intestinal, todos los pacientes deben ser revisados por un clínico especialista en EII en las 2-4 semanas siguientes a la finalización de las dosis de carga de los inhibidores del TNF-alfa. Como mínimo, los pacientes con EII que reciban fármacos biológicos deben someterse a una revisión anual de su tratamiento.

• En dermatología, se suele realizar un seguimiento de los pacientes a los 3 meses del inicio de los inhibidores del TNF-alfa, a los 6 meses, y después cada 6 meses.²⁵

• La monitorización de fármacos terapéuticos (medición de los niveles de inhibidores del TNF-alfa) tiene un papel establecido en la enfermedad inflamatoria intestinal, pero no se recomienda de forma rutinaria en las afecciones reumatológicas.²⁶

Consejos prácticos

Es poco probable que los médicos de cabecera tengan muchos conocimientos o experiencia con estos fármacos, ya que se habrán iniciado y controlado en centros especializados. En tales circunstancias, es deseable que la comunicación entre el especialista y el médico de cabecera detalle qué fármaco se está utilizando, la dosis y el régimen que se está empleando y los efectos adversos de los que hay que ser consciente.²⁷

Garantizar que los inhibidores del TNF-alfa se introduzcan en los registros de atención primaria como medicación "hospitalaria" para los pacientes que los reciben; esto también ayuda a conseguir una retirada adecuada de los pacientes para las vacunaciones (como las vacunas contra la gripe, Covid-19 y neumocócica en pacientes que de otro modo no serían elegibles).

• Deterioro hepático y renal.