Síndrome de Werner

Sinónimos: síndrome de envejecimiento prematuro del adulto, progeria del adulto

¿Qué es el síndrome de Werner?

El síndrome de Werner (SW) es una enfermedad sistémica autosómica recesiva extremadamente rara que se asocia con características de envejecimiento prematuro y predisposición al cáncer. El síndrome debe su nombre a C. W. Otto Werner, médico alemán (1879-1936).

Patogénesis

El interés por el síndrome de Werner (SW) se debe en parte a la observación de que las aberraciones transcripcionales en el WS son similares a las encontradas en el envejecimiento normal.¹ En el síndrome de Werner, se sabe que el defecto genético afecta al gen WRN (que se encuentra en el cromosoma 8), que codifica la proteína Werner, una proteína nuclear con actividad helicasa y exonucleasa importante en el mantenimiento y la reparación del ADN, especialmente cuando se producen roturas de doble cadena.^{2 3} Las mutaciones del gen WRN codifican una proteína Werner anormalmente acortada.

Se han identificado más de 50 mutaciones diferentes causantes de la enfermedad en el gen WRN en pacientes con SW.

¿Es frecuente el síndrome de Werner? (Epidemiología)

• Es extremadamente rara, ya que desde 1916 sólo se han registrado unos 1.300 casos en todo el mundo, de los cuales 1.000 procedían de Japón.⁴

• Una prevalencia de 1/200.000 habitantes en EE.UU. contrasta con 1/20-40.000 habitantes en Japón (es decir, 10-20 veces más común).

• En Japón, la frecuencia de portadores heterocigotos de la enfermedad en la población general se estima en 1/180.³

Síntomas del síndrome de Werner (presentación)

• Normalmente, los individuos crecen con normalidad hasta la pubertad.⁵

• El primer síntoma es la falta de un estirón en la adolescencia.

• Los primeros síntomas (observados a partir de los 20 años) son pérdida y encanecimiento del cabello, ronquera y cambios cutáneos similares a los de la esclerodermia.

• A continuación (normalmente a los 30 años) aparecen cataratas bilaterales, diabetes mellitus de tipo 2, hipogonadismo, úlceras cutáneas refractarias y osteoporosis.

• La mayoría acudirá en primer lugar al dermatólogo o al oftalmólogo.

Signos y síntomas típicos

Criterios diagnósticos sugeridos:⁶

• Cataratas bilaterales.

• Piel característica: tirante, atrófica, cambios pigmentarios, ulceración, hiperqueratosis.

• Facies "de pájaro".

• Baja estatura.

• Encanecimiento y/o calvicie prematuros.

Otros signos y síntomas

• Diabetes mellitus de tipo 2.

• Hipogonadismo y disminución de la fertilidad.

• Osteoporosis.

• Osteosclerosis de falanges distales de dedos de manos y/o pies.

• Calcificación de tejidos blandos.

• Arteriosclerosis prematura.

• Neoplasias: mesenquimales (sarcomas), tipos o localizaciones inusuales o múltiples.

• Voz aguda, chillona o ronca.

• Pies planos.

Diagnóstico diferencial⁷

• Síndrome de Werner atípico (SW) - pequeño subgrupo con proteína WRN normal. Edad de aparición más temprana y progresión más rápida en comparación con el SW clásico.

• El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es el más parecido al SW. Los neonatos con SW parecen normales pero no prosperan durante su primer año, las anomalías del tejido conjuntivo se hacen evidentes en el segundo y tercer año, y la muerte suele producirse entre los 6 y los 20 años.

• Diabetes mellitus de tipo 2 de aparición precoz con complicaciones vasculares y cutáneas secundarias.

• Distrofia miotónica -en vista de las cataratas de aparición en adultos jóvenes-, pero otras características son diferentes y la aparición suele ser en la edad adulta.

• La esclerodermia, los trastornos mixtos del tejido conjuntivo, la lipodistrofia y el síndrome de Charcot-Marie-Tooth presentan algunas características cutáneas similares al SW.

Diagnóstico del síndrome de Werner (investigaciones)⁷

• El ácido hialurónico urinario y sérico está aumentado en la mayoría de los individuos.

• El análisis de la secuencia de la región codificante del WRN detecta mutaciones en ambos alelos en aproximadamente el 90%.

• Western blot - proteína de Werner generalmente ausente.

Enfermedades asociadas

El síndrome de Werner (SW) se asocia a varias enfermedades de la vejez, entre ellas:

• Infarto de miocardio.

• Cánceres - riesgo x 10 de cánceres epiteliales y sarcomas mesenquimales en comparación con la población general.⁴

• Infarto cerebral.

• Diabetes mellitus.

• Hiperuricemia.

• Osteoporosis.

Tratamiento del síndrome de Werner

El reconocimiento precoz del síndrome es útil, ya que entonces se pueden realizar con regularidad pruebas de detección de neoplasias malignas y enfermedades asociadas, como la diabetes.
No se dispone de un tratamiento específico para el síndrome de Werner (SW), aunque la intervención quirúrgica y la oxigenoterapia hiperbárica pueden ser útiles en el tratamiento de las úlceras cutáneas refractarias.⁵

Médico

• Tratamiento de la diabetes: se considera que las glitazonas son especialmente eficaces.⁸

• Reducción del colesterol cuando el perfil lipídico es anormal.⁹

• Tratamientos estándar de las neoplasias malignas y la cardiopatía isquémica.

• Estudios preliminares con ratones sugieren que la suplementación con vitamina C puede ser beneficiosa.¹⁰

• Nuevos estudios han demostrado la implicación de determinados genes y han considerado la activación de la activación P13K/AKT para mejorar los posibles beneficios futuros de la terapia basada en células madre. ¹¹

Quirúrgico

• Pueden ser necesarios procedimientos quirúrgicos específicos para tratar complicaciones como cataratas y contracturas.

Asesoramiento genético

La fecundidad es muy reducida, pero se registran casos de individuos de ambos sexos que tienen hijos.

• Estado de portador obligatorio de todos los hijos del individuo afectado.

• Para los hermanos de un individuo afectado, existe un riesgo de 1 entre 4 de padecer la enfermedad y un riesgo de 1 entre 2 de ser portador como hermano.

• Los familiares de las personas afectadas deben someterse a una mayor vigilancia del cáncer.³

Pronóstico

La esperanza de vida de los individuos con síndrome de Werner (SW) es reducida. Anteriormente, la muerte se producía de media a mediados de los 40 años, normalmente como consecuencia de un tumor maligno o un infarto de miocardio.⁴

Sin embargo, estudios recientes sugieren un aumento de la edad media de fallecimiento hasta finales de los 50, con un menor número de muertes por eventos vasculares. ¹²

Prevención del síndrome de Werner

El cribado prenatal puede estar disponible para los padres considerados de alto riesgo de tener un hijo afectado.