Acidemia propiónica

Sinónimos: deficiencia de propionil-CoA carboxilasa, hiperglicinemia cetósica

Se trata de un trastorno metabólico poco frecuente que puede cursar con vómitos, deshidratación y encefalopatía, pero también con retraso del desarrollo y trastornos hematológicos.¹

• La enfermedad predispone al ictus, concretamente a infartos bilaterales de los ganglios basales que afectan al caudado, putamen y globo pálido.

• Existen formas más leves de esta enfermedad.

• Puede estar infradiagnosticada.

• El propionil-CoA es un intermediario importante en el metabolismo de varios aminoácidos y también se produce por la oxidación de ácidos grasos impares.² Los pacientes presentan intolerancia a las proteínas.

Fisiopatología

• Se trata de un defecto genético del metabolismo, que se hereda de forma autosómica recesiva.

• La enzima propionil coenzima A (CoA) carboxilasa es deficiente.

• La cetoacidosis grave se precipita por la ingestión de proteínas.

• Se ha descrito un defecto en el locus 3q21-q22 del mapa genético, pero también se ha descrito otra variación con un defecto en el cromosoma 13 y puede haber algunas variaciones de la enfermedad.¹²Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) enumera ocho.²

• El problema radica en el metabolismo de los aminoácidos isoleucina, valina, treonina y metionina. Son aminoácidos esenciales, por lo que la gestión se basa en mantener bajo su contenido en la dieta en lugar de excluirlos totalmente.³

Epidemiología⁴

• Se trata de una enfermedad rara que, a escala mundial, afecta probablemente a 1 de cada 100.000 niños nacidos.

• Las formas leves de la enfermedad son probablemente más comunes y la incidencia real puede ser de 1 caso por cada 18.000 habitantes.

• En algunas zonas, como Arabia Saudí, la incidencia puede llegar a ser de 1 de cada 2.000 a 5.000 nacimientos.

• Es difícil evaluar en qué medida se debe a una mutación espontánea.

• Muchos casos pueden no diagnosticarse, por lo que la incidencia puede ser bastante mayor de lo que se sospecha.

• El matrimonio consanguíneo es un factor de riesgo frecuente.⁵

Presentación⁶

El feto está protegido en el útero por la circulación y el metabolismo de la madre, por lo que la presentación suele ser en la infancia. Esto dependerá del grado de deficiencia de la enzima. Algunos han dividido a los pacientes en dos subgrupos:

• De inicio precoz:
  

  • Presente en la primera semana de vida.

  • Discapacidad general de aprendizaje.

  • Muerte prematura.

• De aparición tardía:
  

  • Presente después de las 6 semanas de edad y puede (en las formas leves de la enfermedad) presentarse mucho más tarde en la vida.

  • Se caracteriza por graves trastornos del movimiento y distonías.

Más concretamente:

• La presentación puede ser con cetoacidosis grave y pH tan bajo como 6,8. Hay shock, hipoxia y puede haber daño cerebral grave. Puede producirse la muerte.

• Una presentación más habitual es el retraso del crecimiento con intolerancia alimentaria.

• Los niveles excesivos de amoníaco producen un insulto repetido en el cerebro que provoca problemas generales de aprendizaje. La somnolencia es frecuente.

• A un ataque le sigue una pancitopenia que predispone a una infección abrumadora y posiblemente mortal. La presencia de una infección como causa de la enfermedad facilita que se pase por alto el defecto metabólico.

• Normalmente no hay antecedentes familiares, pero a veces un lactante mayor o un niño pequeño puede tener una larga historia de letargia episódica, anorexia, vómitos y acidosis que responde a estancias hospitalarias breves con administración intravenosa de glucosa y bicarbonato.

• La miocardiopatía puede ser rápida y mortal.

• Se han descrito casos de psicosis de presentación tardía.⁷

Diagnóstico diferencial

Una amplia variedad de afecciones pueden formar parte de esta lista, dependiendo de la presentación.³⁸

• Meningitis aséptica.

• Meningitis por Haemophilus.

• Accidente cerebrovascular:
  

  • Trombosis de la arteria basilar.

  • Ictus de la arteria cerebral posterior.

• Trastornos metabólicos:
  

  • Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono.

  • Enfermedad de Anderson-Fabry.

  • Homocistinuria.

  • Obsérvese que, de 100 errores innatos del metabolismo, sólo unos 20 son susceptibles de tratamiento.⁹

• Endocarditis infecciosa (complicaciones neurológicas).

• Esclerosis tuberosa.

• Trastornos hematológicos:
  

  • Anemia falciforme.

  • Trombocitopenia.

Investigación³

Los siguientes hallazgos ayudan a confirmar el diagnóstico:

• La orina mostrará cetonas. Esto es inusual en los bebés y debe levantar sospechas.

• Hay acidosis metabólica con electrolitos séricos que muestran una brecha aniónica elevada (rango normal 10-18 mmol/L).

• El amoníaco en sangre está elevado. Esto indica la causa de la alteración del estado mental.

• El lactato plasmático suele elevarse, pero no lo suficiente como para explicar la brecha aniónica. Esto también debería hacer sospechar.

• Los ácidos orgánicos urinarios confirman el diagnóstico. Se encuentran grandes aumentos en la excreción de ácido beta-hidroxipropiónico, ácido láctico y metilcitrato.

• La prueba definitiva es la actividad de la propionil-CoA carboxilasa leucocitaria. Proporciona un diagnóstico bioquímico definitivo y permite el asesoramiento genético.

• Si el diagnóstico no se hace en vida, es poco probable que se haga post mortem.

Sin embargo, es probable que la evaluación completa de los pacientes que presentan signos y síntomas típicos (pero inespecíficos) incluya una gama más amplia de pruebas de acuerdo con los diagnósticos diferenciales descritos. Los errores congénitos del metabolismo se presentan de diversas formas (se han observado cinco presentaciones principales) y, ante el deterioro del estado de un lactante, hay que seguir un tratamiento de urgencia y realizar investigaciones.¹⁰Estas incluirán, por ejemplo:

• Hemograma (a menudo revela neutropenia y trombocitopenia), electrolitos y gasometría.

• Glucosa en sangre (para excluir otras causas de acidosis).

• LFTs (para excluir acidosis por enfermedad hepática).

• Gama completa de pruebas de imagen (adecuadas para un paciente joven con ictus).

Gestión³

La cetoacidosis metabólica grave de este trastorno requiere una terapia alcalina enérgica y restricción proteica. El amoníaco, el equilibrio ácido-base y la brecha aniónica son indicadores bioquímicos importantes para identificar la descompensación metabólica y evaluar la gravedad.¹¹La terapia antibiótica oral para reducir la producción intestinal de propionato también puede resultar útil.¹

• Por lo general, el niño se encuentra gravemente enfermo en el momento de la presentación y el imperativo clínico es la corrección de la cetoacidosis, la deshidratación y el desequilibrio electrolítico. Se necesitan líquidos, electrolitos y bicarbonato. A veces es necesario administrar glucosa e insulina.

• Es necesario suspender temporalmente la ingesta de proteínas, tras lo cual deben permitirse los aminoácidos perjudiciales en cantidades muy limitadas. A menudo se requiere una ingesta de proteínas inferior a 1,5 gramos por kilogramo de peso corporal al día.

• Si se da el pecho, debe vigilarse cuidadosamente.¹²

• La dieta debe individualizarse con el objetivo de restringir los sustratos propiogénicos (valina, metionina, isoleucina, treonina y ácidos grasos de cadena impar), al tiempo que se fomenta la síntesis proteica normal y se previene el catabolismo proteico, las deficiencias de aminoácidos y la restricción del crecimiento.

• Debe administrarse un suplemento de L-carnitina a una dosis de 50-100 mg/kg/día.

• El metronidazol oral administrado de forma intermitente a una dosis de 10-20 mg/kg/día ayuda a reducir la producción de propionato por las bacterias intestinales.

• Puede ser necesaria medicación antiepiléptica y terapia de las arritmias.

• El trasplante hepático ortotópico (sustitución total o parcial del hígado por un hígado de donante en la misma posición anatómica) está indicado en pacientes con descompensaciones metabólicas frecuentes, hiperamoniemia incontrolable y restricción del crecimiento. En el preoperatorio es importante minimizar la gravedad de la acidosis metabólica manteniendo una perfusión tisular óptima, evitando la hipotensión, previniendo la hipoglucemia y suministrando bicarbonato.¹³

• Se han utilizado la hemofiltración continua, la oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) y los dispositivos de asistencia ventricular izquierda mientras se esperaba un trasplante de hígado.

Pronóstico³

• Es necesario seguir estrictamente la dieta.

• Los daños cerebrales son frecuentes y la esperanza de vida limitada.¹⁴

• La insuficiencia cardiaca y la miocardiopatía son causas de mortalidad frecuentes.¹⁵

• El grado de deficiencia de la enzima tiene gran importancia pronóstica.

Prevención

• Tras el asesoramiento genético, es posible ofrecer pruebas prenatales con vistas a la interrupción del embarazo (IVE), ya que el pronóstico es muy desfavorable. Si se han identificado dos portadores (por ejemplo, al investigar la causa de la muerte de un hijo anterior), puede ser posible realizar un diagnóstico genético preimplantacional (DGP). En esta técnica, se analizan los embriones concebidos por fecundación in vitro y sólo se implantan en el útero los que están sanos.¹⁶

• Pueden realizarse pruebas prenatales:
  

  • Amniocentesis: la acidemia propiónica puede diagnosticarse por una cantidad elevada del metabolito metilcitrato en el líquido amniótico o por una actividad deficiente de la propionil-CoA carboxilasa en los amniocitos.¹

  • Muestreo de vellosidades coriónicas: también puede realizarse el diagnóstico prenatal de un feto afectado, basado en el análisis del ADN en el tejido de las vellosidades coriónicas.¹

• Se ha sugerido el cribado, pero se trata de una enfermedad poco frecuente que puede pasar desapercibida en la prueba, y es dudoso que mejore la calidad de vida o que resulte rentable.¹⁷