Esclerosis tuberosa

Sinónimos: enfermedad de Bourneville; enfermedad de Bourneville-Pringle; enfermedad de Pringle; epiloia; complejo de esclerosis tuberosa; esclerosis tuberosa

La esclerosis tuberosa es un trastorno multisistémico. Se caracteriza por la formación de hamartomas en muchos órganos, normalmente el cerebro, la piel y los riñones, que explican muchos de los síntomas clínicos. También suelen estar afectados los ojos, el corazón y los pulmones.

Epidemiología¹

• La incidencia al nacer se estima en 1 de cada 5.800.

• La esclerosis tuberosa es muy variable tanto en los órganos afectados como en su gravedad. Puede afectar a cualquier sistema orgánico; en algunos casos es más frecuente en la infancia y la niñez, mientras que en otros es más probable que afecte a adultos.

Genética

La esclerosis tuberosa está causada por mutaciones en el gen TSC1, en el cromosoma 9, o en el gen TSC2, en el cromosoma 16.²Los genes TSC1 y TSC2 codifican para la hamartina (TSC1) y la tuberina (TSC2), que forman un complejo regulador responsable de limitar la actividad de un importante regulador intracelular del crecimiento y el metabolismo celular, conocido como complejo 1 de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTORC1).¹

Las mutaciones pueden heredarse de forma autosómica dominante. Aproximadamente el 10-30% de los casos de esclerosis tuberosa se deben a mutaciones en el gen TSC1. La frecuencia de casos debidos a mutaciones en el gen TSC2 es mayor. Las mutaciones del gen TSC2 se asocian a una enfermedad más grave.²

Presentación³

Puede presentarse a cualquier edad, pero es frecuente en la infancia. En algunos casos puede detectarse prenatalmente.

Clásicamente se presenta con cambios cutáneos y epilepsia (normalmente como consecuencia de tubérculos corticales) antes de los 5 años, pero la enfermedad puede permanecer latente hasta la edad adulta. Algunos individuos están gravemente afectados, mientras que otros presentan muy pocos rasgos, o incluso pueden tener una enfermedad subclínica debido a una expresividad variable.

Epilepsia y problemas neurológicos

• Las convulsiones focales y los espasmos infantiles suelen aparecer en la infancia.¹Suelen ser secundarios a la formación de tubérculos en el cerebro. También pueden producirse convulsiones parciales complejas y tónico-clónicas.

• El astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) puede desarrollarse en una minoría de pacientes. Pueden crecer y provocar hidrocefalia (debido a su localización en el agujero de Munro). Pueden presentarse con cefalea, vómitos, deterioro del control de las convulsiones y signos neurológicos focales.

• También pueden aparecer nódulos subependimarios (NSE). Son pequeñas lesiones que se encuentran en el revestimiento de los ventrículos. No aumentan de tamaño y no causan hidrocefalia.

Afectación de la piel y los dientes

La mayoría de los pacientes presentan alteraciones cutáneas. Encontrará imágenes de las lesiones en "Lecturas complementarias y referencias", más abajo.

Todos los pacientes deben someterse a un examen detallado de la piel y los dientes en el momento del diagnóstico para evaluar la presencia de angiofibromas faciales, placas cefálicas fibrosas, máculas hipomelanóticas o lesiones en confeti, fibromas ungueales, mancha grisácea, defectos en el esmalte dental y fibroma intraoral. Debe realizarse un estudio cutáneo anual, centrado en las lesiones sintomáticas o que cambian rápidamente:¹

• Las máculas de la hoja del fresno son zonas de despigmentación que pueden desarrollarse durante la infancia (pueden estar presentes al nacer). Suelen ser múltiples y se encuentran en el tronco. Se pueden ver más fácilmente utilizando una lámpara de Wood.

• Los adenomas sebáceos (angiofibromas faciales) son pequeños nódulos rojizos que aparecen en las mejillas y la nariz, a partir de los cuatro años de edad. Con el tiempo, estas lesiones aumentan de tamaño, se fusionan y producen el aspecto característico del adenoma sebáceo.

• Pueden aparecer manchas de piel de naranja en el sacro y la espalda (aparecen como piel irregular y engrosada con textura de piel de naranja o cuero).

• Las placas en la frente son lesiones cutáneas elevadas, firmes, rojas y normalmente pigmentadas.

• Los fibromas ungueales son crecimientos lisos, firmes y de color carne adyacentes a las uñas o que surgen debajo de ellas. Suelen ser característicos de la esclerosis tuberosa, pero en ocasiones puede producirse una lesión única debido a un traumatismo.

• La poliosis es una mancha localizada de pelo blanco que puede afectar al pelo del cuero cabelludo o a los párpados.

• Los papilomas cutáneos pueden aparecer en las axilas, las ingles y alrededor de la cabeza y el cuello.

• Las lesiones en confeti son un conjunto de lesiones hipomelanóticas de aspecto reticulado. Pueden desarrollarse en cualquier parte de la piel.

Nota: las manchas de color café con leche no son un signo diagnóstico.

Afectación renal

• Los angiomiolipomas renales pueden ser múltiples. Son hamartomas benignos del riñón. Suelen ser asintomáticos en la infancia. En los adultos, pueden romperse y provocar una hemorragia intraperitoneal o intrarrenal/ureteral. Puede presentarse como hematuria, dolor abdominal e hipovolemia. Puede producirse obstrucción a medida que aumentan de tamaño.

• Puede aparecer poliquistosis renal, quistes renales simples únicos o múltiples, cálculos renales y enfermedad renal crónica.¹⁴

Afectación pulmonar

• La linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM) afecta con mayor frecuencia a mujeres mayores de 18 años y cursa con disnea.¹Puede provocar un deterioro progresivo de la función respiratoria con cambios similares al enfisema. Pueden producirse neumotórax.

• La hiperplasia neumocítica micronodular multifocal (HPMM) puede aparecer y afecta a hombres y mujeres. Aparece en forma de nódulos múltiples en la RxC o la TC. No suele causar síntomas y tiende a ser un hallazgo incidental. Se trata mediante observación.

Problemas cognitivos y de comportamiento

La esclerosis tuberosa se asocia a una amplia gama de problemas cognitivos y conductuales, entre ellos:⁵

• Dificultades de aprendizaje.

• Déficit de comunicación social.

• Déficit de lenguaje receptivo y expresivo.

• Déficits atencionales (atención selectiva, atención sostenida y conmutación atencional).

• Déficits ejecutivos (planificación, mala secuenciación, perseveración).

• Déficits de memoria (memoria de trabajo, memoria episódica).

• Anomalías motoras (motricidad fina, motricidad gruesa, trastornos del movimiento).

• Autismo, síndrome de Asperger y otros trastornos del espectro autista (TEA).

• Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos afines.

• Agresividad, ataques de ira y rabietas.

• Negatividad (resistencia temporal al cambio).

• Labilidad emocional.

• Trastornos depresivos.

• Trastornos de ansiedad.

• Trastornos del sueño.

• Trastornos psicóticos relacionados con la epilepsia.

Afectación cardiaca

Los rabdomiomas cardíacos se observan en la mayoría de los niños pequeños con esclerosis tuberosa. Pueden ser el primer signo de esclerosis tuberosa en niños pequeños y detectarse prenatalmente. La mayoría remiten espontáneamente sin consecuencias clínicas. Sin embargo, durante la pubertad pueden agrandarse o aparecer de novo. Por lo tanto, este grupo debe observarse para detectar posibles signos clínicos (insuficiencia cardiaca, arritmias, soplos cardiacos) y controlarse mediante ecocardiografía.⁶

Otras características

• También pueden producirse angiomiolipomas hepáticos, sobre todo si hay angiomiolipomas renales bilaterales.⁷

• Pueden aparecer zonas quísticas en el esqueleto, especialmente en las falanges de manos y pies. Pueden desarrollarse lesiones escleróticas en la pelvis o la columna vertebral.

• También pueden producirse hamartomas retinianos o astrocitomas, pero rara vez causan síntomas visuales (aunque sí un reflejo rojo anormal).

Diagnóstico

El diagnóstico suele ser clínico, basado en la exploración y en algunas de las investigaciones que se detallan a continuación. También deben determinarse los antecedentes familiares. Se basa en características mayores y menores:

• La esclerosis tuberosa definitiva se diagnostica mediante dos rasgos principales o un rasgo principal y dos rasgos secundarios.

• Se sugiere una probable esclerosis tuberosa por un rasgo mayor y un rasgo menor.

• La posible esclerosis tuberosa es un rasgo mayor o dos rasgos menores.

Principales características⁸

• Angiofibromas faciales o placa de la frente.

• Fibromas ungueales o periungueales no traumáticos.

• Al menos tres máculas hipomelanóticas (manchas de hojas de fresno).

• Shagreen patch (nevus del tejido conjuntivo).

• Tubérculo cortical.

• Nódulo subependimario (NSE).

• Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA).

• Rabdomioma cardíaco, único o múltiple.

• Linfangiomiomatosis y/o angiomiolipoma renal.

• Hamartoma retiniano.

Características menores

• Múltiples fosetas distribuidas aleatoriamente en el esmalte dental.

• Pólipos rectales hamartomatosos.

• Quistes óseos.

• Líneas de migración radial de la sustancia blanca cerebral.

• Fibromas gingivales.

• Hamartoma no renal.

• Parche acrómico retiniano.

• Lesiones cutáneas de confeti.

• Quistes renales múltiples.

• Etiquetas de la piel.

• Antecedentes familiares positivos en un familiar de primer grado.

Investigaciones

Las investigaciones dependerán de las características que presenten, pero incluyen:¹

• Fundoscopia, que debe realizarse para buscar lesiones retinianas.

• Examen de la piel con luz ultravioleta (UV) de Wood (muestra manchas hipopigmentadas).

• La RM cerebral se realiza en todos los pacientes para buscar tubérculos corticales, SEN y SEGA. Si se sospecha de SEGA, es necesario realizar una RM urgente. Los SEN calcificados no suelen agrandarse. Se repite la exploración a intervalos.

• La electroencefalografía (EEG) es útil cuando hay epilepsia, pero no es necesaria sin ella.

• La RM es la modalidad de imagen preferida para las lesiones renales. Evaluación anual de la función renal y la hipertensión.

• El ECG se utiliza para detectar arritmias cardiacas. El síndrome de Wolff-Parkinson-White es la arritmia más frecuente en esta enfermedad.

• La ecocardiografía puede detectar el rabdomioma cardíaco.

• La espirometría, la RxC y la TC de alta resolución son necesarias si se presentan síntomas respiratorios y se sospecha linfangioleiomiomatosis pulmonar.

Gestión¹

• Esta enfermedad multisistémica requiere un enfoque multidisciplinar.

• Será necesario prestar atención a los trastornos escolares y de conducta, junto con una evaluación del desarrollo, psicológica y conductual. Puede ser necesaria una declaración de necesidades educativas especiales.

• Las directrices para la evaluación de los problemas cognitivos y conductuales en la esclerosis tuberosa se han elaborado tras un taller de consenso celebrado en 2003 y cuentan con el respaldo de la Tuberous Sclerosis Association del Reino Unido y la TS Alliance de EE.UU.⁵

• Deben tenerse en cuenta las necesidades de toda la familia.

• Debe disponerse de apoyo social, incluido asesoramiento sobre prestaciones y subsidio de subsistencia para discapacitados.

Médico

• Pueden ser necesarios fármacos para problemas específicos, como el tratamiento de la epilepsia. La cirugía de la epilepsia y la estimulación del nervio vago pueden considerarse si la epilepsia es refractaria a la medicación.¹

• Algunos pacientes con LAM se benefician del uso de inhaladores agonistas _beta2 como el salbutamol.

• La inserción de un drenaje torácico puede ser necesaria en un neumotórax.

• Los tratamientos hormonales como la progesterona, la buserelina y el tamoxifeno se han probado en la LAM y pueden ser útiles en algunas personas.

• Los antihipertensivos pueden ser necesarios en la enfermedad renal.

Quirúrgico

• La intervención precoz está indicada para las lesiones cutáneas sangrantes, sintomáticas o potencialmente desfigurantes. No hay pruebas suficientes para orientar la elección de las opciones de tratamiento entre la escisión quirúrgica, el láser y los tratamientos tópicos.

• Los fibromas orales deben extirparse quirúrgicamente si son sintomáticos o si interfieren con la higiene oral. Los fibromas orales pueden reaparecer una vez extirpados.

• La escisión quirúrgica es necesaria si se diagnostica un SEGA o un carcinoma de células renales.

• En caso de angiomiolipoma renal sangrante, puede ser necesaria la embolización arterial o la cirugía de preservación renal.

• La cirugía también puede considerarse en la epilepsia de difícil control.⁹

• El trasplante de pulmón es una posibilidad en pacientes con LAM grave.

Seguimiento¹

Esto debe hacerse al menos una vez al año, o con mayor frecuencia si surgen problemas. La evaluación y la investigación deben buscar cualquier problema relacionado con:

• Epilepsia.

• Problemas neurológicos.

• Síntomas cardíacos.

• Lesiones cutáneas.

• Complicaciones renales: tensión arterial, función renal, hemoglobina, tira reactiva de orina para sangre y proteínas, ecografías periódicas.

• Complicaciones pulmonares.

• Problemas psicológicos y de desarrollo.

Pronóstico

Debido al amplio espectro clínico, algunos pacientes no presentan disminución de la esperanza ni de la calidad de vida.

• La causa más frecuente de muerte es el estado epiléptico o la bronconeumonía. La insuficiencia renal es otra causa frecuente.

• La epilepsia puede ser difícil de controlar y contribuir al retraso del desarrollo. Los resultados funcionales mejoran cuando las crisis se controlan a una edad temprana.⁹¹⁰

• Si se desarrolla una hidrocefalia importante, puede provocar secuelas neurológicas y ceguera.

El pronóstico del SEGA es excelente. Debe controlarse clínica y radiológicamente y extirparse si crece o causa síntomas.

Asesoramiento genético y cribado¹

Debe ofrecerse asesoramiento y pruebas genéticas a los pacientes cuando alcancen la edad reproductiva, y a los familiares de primer grado de los individuos afectados debe ofrecérseles una evaluación clínica y, cuando se haya identificado una mutación en el caso índice, pruebas genéticas.

El futuro

Se están estudiando fármacos que puedan frenar el crecimiento de los hamartomas responsables de las características de la enfermedad. En teoría, estos fármacos ayudarán a regular el crecimiento celular en lugar de las proteínas producidas normalmente por los genes TSC1 y TSC2, defectuosos en la esclerosis tuberosa.¹¹¹En algunos casos es posible realizar pruebas prenatales.¹²