Homocistinuria

La homocistinuria es un trastorno metabólico hereditario poco frecuente que se caracteriza por un aumento de la concentración de homocisteína en sangre y orina, un aminoácido que contiene azufre. La homocistinuria clásica se debe a una deficiencia de la cistationina beta sintasa (CBS). Los individuos afectados parecen normales al nacer, pero desarrollan complicaciones graves en la infancia. El diagnóstico y el tratamiento iniciados a una edad suficientemente temprana pueden prevenir o reducir eficazmente la gravedad de estas complicaciones.¹.

Aparte de la deficiencia de CBS, existen otros seis tipos distintos de homocistinuria:

• Deficiencia de 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa.

• Deficiencia de cobalamina en la síntesis de coenzimas - consta de cinco subtipos (cblC, -D, -E, -F y -G).

Todas las demás formas de homocistinuria son el resultado de anomalías enzimáticas que intervienen en la conversión de homocisteína en metionina. La homocisteína:metiltetrahidrofolato metiltransferasa (también denominada metionina sintasa) y sus dos cofactores, el metiltetrahidrofolato y la metilcobalamina (metilvitamina B12), catalizan esta transformación. Estos casos son graves y se comunican raramente; por lo tanto, la experiencia con los tratamientos y otros datos son limitados.².

El resto de este artículo trata sobre la homocistinuria clásica causada por la deficiencia de CBS.

Fisiopatología

Es el resultado de una actividad reducida de la enzima CBS, que interviene en la conversión de metionina en cisteína. La enzima está localizada en el locus genético 21q22³. La homocisteína y la metionina se acumulan en los tejidos e interfieren en la reticulación de las fibras de colágeno.

Epidemiología

La mutación G307 S es la causa más común de homocistinuria en pacientes de origen celta. Las pruebas de Guthrie han demostrado que la incidencia es de 1 entre 344.000 en todo el mundo, pero es mucho mayor en Irlanda (1 entre 65.000). Todos los casos se heredan de forma autosómica recesiva. El 50% responde a la piridoxina (vitamina B6) y tiende a presentar una enfermedad más leve.³.

Resultados clínicos

• Aumento de la homocisteína plasmática que provoca homocistinuria y aumento de los niveles plasmáticos de metionina⁴.

• El 80% de los pacientes homocigotos desarrollarán anomalías oculares y la mitad de ellos tendrán problemas generales de aprendizaje.

• Las anomalías suelen desarrollarse a la edad de 3-4 años.

Los portadores heterocigotos (1 de cada 70 personas de la población general) padecen hiperhomocistinemia, es decir, niveles elevados de homocisteína en plasma sin homocistinuria. Su riesgo de enfermedad cardiovascular prematura es mayor.

Presentación

• Características esqueléticas: Hábito marfanoide con estatura normal a alta (ocasionalmente retraso del crecimiento en la infancia), pelo fino y quebradizo, hipopigmentación, paladar alto arqueado, dientes apiñados, aracnodactilia, movilidad articular limitada, pectus excavatum/carinatum, cifoescoliosis.

• Ojos: luxación del cristalino generalmente hacia abajo y medialmente (ectopia lentis), miopía, glaucoma.

• SNC: problemas generales de aprendizaje (CI medio = 80; 30% tienen CI normal), convulsiones, eventos cerebrovasculares, trastornos psiquiátricos⁵.

Diagnóstico diferencial

El síndrome de Marfan es el principal diagnóstico diferencial a considerar⁶.

Las siguientes afecciones también elevan los niveles urinarios de cisteína:

• Mayores

• Postmenopausia

• Insuficiencia renal

• Hipotiroidismo

• Leucemia

• Psoriasis

• Fármacos - p. ej., metotrexato, isoniazida

Investigaciones

• La prueba de cianuro-nitroprusiato es una forma sencilla de detectar un aumento de la excreción de compuestos que contienen sulfhidrilo en la orina.

• Aminoácidos en orina: niveles elevados de homocisteína y metionina.

• Niveles plasmáticos de metionina libre y homocisteína (la metionina está elevada en la deficiencia de CBS y baja o normal en las personas con otras causas de homocistinuria).

• Pruebas oftalmológicas para detectar miopía y cristalino luxado.

• El diagnóstico depende de la medición de la actividad de la CBS en los tejidos (p. ej., biopsia hepática, biopsia cutánea).

• Diagnóstico por imagen: Radiografías; absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) para detectar osteoporosis.

Complicaciones

• Tromboembolismo.

• Enfermedad arterial coronaria: por ejemplo, infarto de miocardio.

• Prolapso de la válvula mitral.

• Osteoporosis: en dos tercios de los pacientes antes de los 15 años.

• Infiltración grasa del hígado.

• Pancreatitis.

Gestión

• Un tratamiento eficaz requiere un diagnóstico precoz y el inicio de la terapia.

• La piridoxina es el fármaco de elección. Los pacientes pueden dividirse en sensibles a la piridoxina e insensibles a la piridoxina.⁷:
  

  • Sensible a la piridoxina: la piridoxina, el ácido fólico y la vitamina B12 se utilizan en combinación para reducir los niveles de homocisteína.

  • Insensibilidad a la piridoxina: se inicia una dieta baja en metionina en el momento del diagnóstico; administrada junto con suplementos de betaína, puede ayudar a reducir los niveles de homocisteína.

• Se ha demostrado que la restricción de metionina previene los trastornos generales del aprendizaje y reduce la tasa de luxación del cristalino y la actividad convulsiva.

• Evitar la carencia de folato.

• Considerar la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares - p. ej., aspirina, estatina.

• Derivación a especialistas según indique el cuadro clínico - por ejemplo, oftalmólogo, psiquiatra.

Pronóstico

El diagnóstico precoz y los cuidados médicos y dietéticos profilácticos son esenciales y pueden detener o incluso revertir algunas de las complicaciones.⁷.