Enfermedad de Anderson-Fabry

Sinónimos: enfermedad de Fabry, deficiencia de alfa-galactosidasa A, lipidosis distrófica hereditaria, deficiencia de GLA

La enfermedad de Anderson-Fabry es un error congénito recesivo ligado al cromosoma X del metabolismo de los glicoesfingolípidos causado por la deficiencia de alfa-galactosidasa A.¹Fue descrito por primera vez de manera independiente en 1898 por Anderson y Fabry, pero la deficiencia enzimática no se definió hasta la década de 1960.

La deficiencia enzimática conduce a un almacenamiento defectuoso de esfingolípidos y una acumulación endotelial progresiva que causa anomalías en la piel, ojos, riñones, corazón, cerebro y sistema nervioso periférico.

El gen responsable de la alfa-galactosidasa está ubicado en el brazo largo del cromosoma X. Se han identificado casi 200 mutaciones.

Junto con Enfermedad de Gaucher es una de las enfermedades de almacenamiento metabólico más prevalentes (o enfermedades de almacenamiento lisosomal). La mutación genética y la deficiencia enzimática resultan en una actividad insuficiente de las enzimas necesarias para la descomposición de sustancias que surgen del recambio celular en el cuerpo, como también ocurre en la enfermedad de Gaucher.²

Epidemiología

• Se estima que ocurre en 1 de cada 55,000 hombres en la forma clásica, pero la variante atípica puede ser más común.³

• Se ha descrito en muchos grupos raciales.

• Como una condición heredada de manera recesiva ligada al cromosoma X, existen portadoras femeninas que pueden presentar síntomas de leves a moderados (expresión variable según la inactivación aleatoria del cromosoma X del gen afectado durante la embriogénesis).

Presentación¹⁴

Hay tres entidades clínicas distintas:

Hombres homocigotos con manifestación clásica

No hay actividad de alfa-galactosidasa en el plasma:

• El inicio suele ser en la infancia. A menudo, los pacientes tienen complexiones delgadas con características faciales toscas y pubertad retrasada.

• Los síntomas tempranos de dolor ardiente y parestesia en las extremidades (acroparestesia) son una causa importante de morbilidad. Las crisis dolorosas pueden ser desencadenadas por cambios de temperatura, fiebre, sol, esfuerzo físico, etc. La fatiga general y la debilidad son comunes.

• Hay un desarrollo progresivo de síntomas consistentes con una enfermedad que afecta a muchos sistemas diferentes. Por ejemplo:
  

  • Piel: los angiokeratomas aparecen temprano y son pequeñas telangiectasias puntiformes de color rojo a azul-negro, típicamente en una distribución de 'traje de baño'. Hipohidrosis. Linfedema en las extremidades inferiores.

  • Ojo: el cristalino, la córnea, la conjuntiva y la retina pueden estar involucrados. Se han descrito tipos particulares de opacidad patognomónica del cristalino (la opacidad en forma de hélice o cuña y la catarata de Fabry).

  • Sistema cardiovascular: los problemas suelen desarrollarse en la cuarta década. Esto puede producir dolor anginoso en la adultez con diversas complicaciones que van desde arritmias hasta infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca.⁵

  • Enfermedad cerebrovascular: esto puede producir problemas que van desde cambios de personalidad y psicosis hasta diversas manifestaciones de enfermedad cerebrovascular multifocal. Típicamente se desarrolla en la cuarta década.

  • Enfermedad gastrointestinal: esto puede incluir síntomas como diarrea, pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas y vómitos.

  • Enfermedad renal: esto produce hipertensión, proteinuria y enfermedad renal progresiva. Tales síntomas típicamente se desarrollan en la segunda y tercera década.

  • Otros órganos y sistemas: la afectación generalizada produce muchas otras manifestaciones de la enfermedad, incluyendo tos, dificultad para respirar, sibilancias, etc.

Homocigotos masculinos con manifestación atípica

Algo de actividad de alfa-galactosidasa en plasma (5-35%). Probablemente la variante más común:

• A menudo asintomático.

• Comienzo en la edad adulta.

• Presentación tardía: a menudo en la sexta a octava década.

• Generalmente se presenta con afectación cardíaca, incluyendo cardiomegalia, insuficiencia mitral y miocardiopatía.

• Puede presentarse con proteinuria.

• Desarrollando ocasionalmente acroparaestesia.

Heterocigotas femeninas

Actividad variable (0-100%) de alfa-galactosidasa en plasma dependiendo de la activación aleatoria del cromosoma X:

• Presentación de variables.

• Tienen a presentarse más tarde que los hombres.

• Distrofia de la córnea en la capa subepitelial con vetas en espiral en el 70%.

• Angioqueratomas en el 30%.

• Ocasionalmente acroparaestesia.

• Raramente, hipohidrosis y afectación de otros órganos (insuficiencia renal menos del 1%).

Diagnóstico diferencial

Hay una gran lista de posibles diagnósticos diferenciales según las variadas presentaciones clínicas.

Investigaciones

• La confirmación del diagnóstico se realiza mediante la demostración de niveles ausentes o deficientes de alfa-galactosidasa A en leucocitos, plasma o fibroblastos cultivados.

• El glicoesfingolípido se deposita en la orina en complejos. La microscopía de orina con luz polarizada puede mostrar una apariencia de 'cruz de Malta' (moléculas lipídicas birrefringentes).

• El diagnóstico prenatal mediante actividad enzimática o pruebas de ADN en vellosidades coriónicas o células amnióticas cultivadas se considera en fetos masculinos. El diagnóstico preimplantacional es posible.⁴

• Otras investigaciones útiles incluyen ECG, MRI, ecocardiografía, etc.⁶El examen ocular puede mostrar depósitos corneales o lenticulares diagnósticos.

Manejo

El diagnóstico correcto es importante debido a la morbilidad progresiva asociada con el avance de la enfermedad.

El diagnóstico temprano es ahora importante porque algunas manifestaciones de la enfermedad (cardiomiopatía de Fabry) pueden ser modificadas con terapia de reemplazo enzimático.⁷⁸

• Soporte y asesoramiento general:
  

  • Apoyo psicológico (paciente y familias).

  • Evitación de factores precipitantes para el dolor (acroparaestesia) y el cansancio (limitación del esfuerzo físico).

  • Mantener un mayor consumo de líquidos durante el ejercicio y en climas cálidos.

  • Evitar fumar (riesgo cardiovascular y cerebrovascular).

  • Dieta baja en grasas (puede ayudar con los síntomas gastrointestinales).

  • Disfunción renal leve: dieta baja en sodio y baja en proteínas.

  • Asesoramiento genético es muy importante donde hay antecedentes familiares.

• La terapia de reemplazo enzimático (ERT) está disponible y es bien tolerada:⁹

  • ERT proporciona al paciente la proteína biológicamente funcional.

  • Sin embargo, actualmente no hay evidencia sólida para el uso de agalsidasa alfa o beta en el tratamiento de la enfermedad de Anderson-Fabry.¹⁰

  • La reversión de las anomalías metabólicas y patológicas en las células y tejidos son los objetivos terapéuticos clave.

  • Estos cambios deberían, a su vez, resultar en una mejora de los síntomas y la prevención de complicaciones de la enfermedad.

  • Hay evidencia de que esto puede reducir el dolor y la tasa de progresión de las complicaciones renales, cardíacas y cerebrovasculares.

• Los ERTs han sido limitados por la barrera hematoencefálica, pero se han iniciado nuevas terapias como la terapia génica.²

• Tratamientos farmacológicos:

  • Se deben considerar los antibióticos profilácticos (ver el artículo separado sobre Prevención de la Endocarditis Infecciosa).

  • La carbamazepina y la fenitoína pueden ayudar a prevenir los ataques de dolor.

  • Agentes antiplaquetarios o anticoagulantes (preventivos para la enfermedad cerebrovascular).

• Manejo de enfermedad avanzada.
  

  • Enfermedad renal en etapa terminal: diálisis renal, trasplante renal (pero la enfermedad se desarrolla eventualmente en los riñones trasplantados).¹¹

  • Intervención cardíaca - por ejemplo, marcapasos, cirugía de válvulas y arterias coronarias.

  • Tratamiento dermatológico: terapia láser para la eliminación de angiokeratomas.

Pronóstico

Antes de la diálisis y el trasplante renal, la muerte a menudo ocurría en la cuarta o quinta década, especialmente en los hombres homocigotos. Los tratamientos disponibles ahora pueden mejorar tanto la morbilidad como la mortalidad.⁶¹²Es probable que para obtener el máximo beneficio, estos tratamientos deban iniciarse temprano y administrarse a largo plazo.¹³