Enfermedad de Anderson-Fabry

Sinónimos: Enfermedad de Fabry, deficiencia de alfa-galactosidasa A, lipidosis distópica hereditaria, deficiencia de GLA

La enfermedad de Anderson-Fabry es un error congénito recesivo ligado al cromosoma X del metabolismo de los glicoesfingolípidos causado por la deficiencia de alfa-galactosidasa A.¹Fue descrita por primera vez de forma independiente en 1898 por Anderson y Fabry, pero la deficiencia enzimática no se definió hasta la década de 1960.

La deficiencia enzimática provoca un almacenamiento defectuoso de esfingolípidos y una acumulación endotelial progresiva que causa anomalías en la piel, los ojos, los riñones, el corazón, el cerebro y el sistema nervioso periférico.

El gen responsable de la alfa-galactosidasa se localiza en el brazo largo del cromosoma X. Se han identificado casi 200 mutaciones.

Junto con la enfermedad de Gaucher, es una de las enfermedades de almacenamiento metabólico (o enfermedades de almacenamiento lisosómico) más prevalentes. La mutación genética y la deficiencia enzimática dan lugar a una actividad insuficiente de las enzimas necesarias para la descomposición de las sustancias que surgen del recambio celular en el organismo, también como en la enfermedad de Gaucher.²

Epidemiología

• Se estima que se da en 1 de cada 55.000 varones en la forma clásica, pero la variante atípica puede ser más frecuente.³

• Se ha descrito en muchos grupos raciales.

• Al tratarse de una enfermedad de herencia recesiva ligada al cromosoma X, existen mujeres portadoras y pueden presentar síntomas de leves a moderados (expresión variable según la inactivación aleatoria en el cromosoma X del gen afectado en la embriogénesis).

Presentación¹⁴

Existen tres entidades clínicas distintas:

Homocigotos masculinos con manifestación clásica

Sin actividad alfa-galactosidasa en plasma:

• Suele aparecer en la infancia. Los pacientes suelen ser de complexión delgada, con rasgos faciales toscos característicos y pubertad tardía.

• Los primeros síntomas de dolor ardiente y parestesia en las extremidades (acroparestesia) son una causa importante de morbilidad. Las crisis dolorosas pueden desencadenarse por cambios de temperatura, fiebre, sol, esfuerzo físico, etc. La fatiga general y la debilidad son frecuentes.

• Hay un desarrollo progresivo de síntomas consistentes con una enfermedad que afecta a muchos sistemas diferentes. Por ejemplo:
  

  • Piel: los angioqueratomas aparecen precozmente y son pequeñas telangiectasias punteadas de color rojo a azul-negro, con una distribución típica en "bañador". Hipohidrosis. Linfoedema en las extremidades inferiores.

  • Ojo: pueden estar afectados el cristalino, la córnea, la conjuntiva y la retina. Se han descrito tipos particulares de opacidad patognomónica del cristalino (la opacidad en forma de hélice o cuña y la catarata de Fabry).

  • Sistema cardiovascular: los problemas suelen desarrollarse en la cuarta década, lo que puede producir dolor anginoso en la edad adulta, con complicaciones variadas que van desde las arritmias hasta el infarto de miocardio y la insuficiencia cardiaca.⁵

  • Enfermedad cerebrovascular: puede producir problemas que van desde cambios de personalidad y psicosis hasta manifestaciones variadas de enfermedad cerebrovascular multifocal. Suele desarrollarse en la cuarta década.

  • Enfermedad gastrointestinal: puede incluir síntomas de diarrea, pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas y vómitos.

  • Enfermedad renal: produce hipertensión, proteinuria y enfermedad renal progresiva. Estos síntomas suelen desarrollarse en la segunda y tercera década.

  • Otros órganos y sistemas: la afectación generalizada produce muchas otras manifestaciones de la enfermedad, como tos, disnea, sibilancias, etc.

Homocigotos masculinos con manifestación atípica

Cierta actividad alfa-galactosidasa en plasma (5-35%). Probablemente la variante más común:

• A menudo asintomática.

• Comienzo en la edad adulta.

• Se presenta tarde, a menudo entre la sexta y la octava década.

• Suele presentarse con afectación cardiaca, incluyendo cardiomegalia, insuficiencia mitral y miocardiopatía.

• Puede presentar proteinuria.

• Ocasionalmente desarrollando acroparestesia.

Heterocigotos femeninos

Actividad variable (0-100%) de la alfa galactosidasa plasmática en función de la activación aleatoria del cromosoma X:

• Presentación variable.

• Tienden a presentarse más tarde que los machos.

• Distrofia de la córnea en la capa subepitelial con estrías verticiladas en el 70%.

• Angioqueratomas en el 30%.

• Ocasionalmente acroparestesia.

• Raramente, hipohidrosis y afectación de otros órganos (insuficiencia renal inferior al 1%).

Diagnóstico diferencial

Existe una amplia lista de posibles diagnósticos diferenciales en función de las variadas presentaciones clínicas.

Investigaciones

• La confirmación del diagnóstico se realiza mediante la demostración de niveles ausentes o deficientes de alfa-galactosidasa A en leucocitos, plasma o fibroblastos cultivados.

• Los glicoesfingolípidos se depositan en la orina en forma de complejos. La microscopía de orina con luz polarizada puede mostrar un aspecto de "cruz de Malta" (moléculas lipídicas birrefringentes).

• El diagnóstico prenatal mediante actividad enzimática o pruebas de ADN en vellosidades coriónicas o células amnióticas cultivadas se considera en fetos varones. El diagnóstico preimplantacional es posible.⁴

• Otras investigaciones útiles incluyen ECG, resonancia magnética, ecocardiografía, etc.⁶El examen ocular puede mostrar depósitos corneales o lenticulares diagnósticos.

Gestión

El diagnóstico correcto es importante debido a la morbilidad progresiva asociada al avance de la enfermedad.

En la actualidad, el diagnóstico precoz es importante porque algunas manifestaciones de la enfermedad (miocardiopatía de Fabry) pueden modificarse con terapia de sustitución enzimática.⁷⁸

• Apoyo y asesoramiento generales:
  

  • Apoyo psicológico (paciente y familiares).

  • Evitar los factores precipitantes del dolor (acroparestesia) y el cansancio (limitar el esfuerzo físico).

  • Mantener una mayor ingesta de líquidos durante el ejercicio y en climas cálidos.

  • Evitar fumar (riesgo cardiovascular y cerebrovascular).

  • Dieta baja en grasas (puede aliviar los síntomas gastrointestinales).

  • Disfunción renal leve: dieta baja en sodio y proteínas.

  • El asesoramiento genético es muy importante cuando hay antecedentes familiares.

• La terapia de sustitución enzimática (TRE) está disponible y es bien tolerada:⁹

  • La ERT proporciona al paciente la proteína biológicamente funcional.

  • Sin embargo, actualmente no existen pruebas sólidas para el uso de agalsidasa alfa o beta en el tratamiento de la enfermedad de Anderson-Fabry.¹⁰

  • La reversión de las anomalías metabólicas y patológicas en las células y los tejidos son los objetivos terapéuticos clave.

  • A su vez, estos cambios deberían traducirse en una mejora de los síntomas y la prevención de las complicaciones de la enfermedad.

  • Hay pruebas de que esto puede reducir el dolor y la tasa de progresión de las complicaciones renales, cardiacas y cerebrovasculares.

• Las TRE se han visto limitadas por la barrera hematoencefálica, pero se han iniciado nuevas terapias como la terapia génica.²

• Tratamientos farmacológicos:

  • Debe considerarse el uso de antibióticos profilácticos (véase el artículo aparte sobre Prevención de la endocarditis infecciosa).

  • La carbamazepina y la fenitoína pueden ayudar a prevenir los ataques de dolor.

  • Antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes (preventivos de enfermedades cerebrovasculares).

• Gestión de la enfermedad avanzada.
  

  • Enfermedad renal terminal: diálisis renal, trasplante renal (pero la enfermedad se desarrolla en los riñones trasplantados con el tiempo).¹¹

  • Intervencionismo cardiaco: por ejemplo, marcapasos, cirugía valvular y coronaria.

  • Tratamiento dermatológico: terapia láser para la eliminación de angioqueratomas.

Pronóstico

Antes de la diálisis y el trasplante renal, la muerte solía producirse en la cuarta o quinta década, sobre todo en los homocigotos masculinos. Los tratamientos disponibles en la actualidad pueden mejorar tanto la morbilidad como la mortalidad.⁶¹²Es probable que, para obtener el máximo beneficio, estos tratamientos deban iniciarse precozmente y administrarse a largo plazo.¹³