Aminoacidurias

El término aminoaciduria se aplica cuando se detecta en la orina más del 5% de la carga filtrada.¹ Puede ser el resultado de una anomalía metabólica hereditaria, en cuyo caso la aminoaciduria es un hallazgo permanente, o puede ser una anomalía adquirida que puede ser transitoria o convertirse en permanente.

Clasificación

Se distinguen tres grupos distintos de aminoacidurias hereditarias, basadas en la carga neta de los aminoácidos diana a pH neutro:²

• Ácido (carga negativa)

• Básico (carga positiva)

• Neutro (sin gastos)

Pueden producirse aminoacidurias transitorias durante la fase diurética tras una insuficiencia renal aguda, o como consecuencia de una carencia de potasio.

Las aminoacidurias de mayor duración se producen como consecuencia de intoxicaciones con metales pesados, en particular cadmio y uranio, pero también con plomo o mercurio.

Existe aminoaciduria en pacientes con la enfermedad de Wilson; está asociada al efecto tóxico del cobre en el túbulo renal, que se acumula característicamente en pacientes con esta enfermedad.

Patogénesis

• En circunstancias normales, los túbulos renales reabsorben más del 93% de los aminoácidos filtrados del plasma, influidos por la tasa de filtración glomerular. Cuando aumenta la carga filtrada de aminoácidos, aumentan tanto las cantidades reabsorbidas como las excretadas. Sin embargo, la capacidad del túbulo renal para responder a una mayor carga filtrada de aminoácidos es tan grande que no se ha encontrado una tasa máxima de reabsorción en el ser humano.

• En algunos casos, la aminoaciduria es generalizada; hay un aumento de la excreción de todos los aminoácidos presentes en el plasma. En otros casos, la aminoaciduria es más específica, en el sentido de que hay un aumento de las cantidades de algunos aminoácidos en la orina, mientras que todos los demás se excretan en cantidades normales.

• La aminoaciduria secundaria o de "desbordamiento" también puede observarse en enfermedades en las que existe hiperaminoacidemia.

A continuación se describen algunas aminoacidurias importantes, pero la fenilcetonuria, la homocistinuria, la enfermedad del jarabe de arce y otros errores innatos del metabolismo se mencionan en detalle en artículos aparte.

Síndrome de Fanconi

El síndrome de Fanconi es la aminoaciduria hereditaria más frecuentemente estudiada. El síndrome se caracteriza por una aminoaciduria generalizada y por otros defectos tubulares renales que afectan a la reabsorción de fosfato y glucosa. Con frecuencia, también se ve afectada la manipulación renal de potasio y agua, así como la secreción de iones hidrógeno y la fabricación de amoníaco. La aminoaciduria propiamente dicha, aunque generalizada, es mínima y no tiene consecuencias metabólicas.

Cistinuria

En esta afección, el glomérulo no puede reabsorber cistina, ornitina, lisina y arginina en el túbulo y se excretan en la orina.

Existen tres tipos de cistinuria, que se distinguen por el modo de herencia y por el patrón de transporte tubular de aminoácidos.³ La cistinuria es un trastorno autosómico recesivo que afecta aproximadamente a 1 de cada 7.000 personas.⁴ El gen rBAT, que controla la excreción de cistina, se aisló en 1992.⁵⁶

Presentación

Suele presentarse con formación de cálculos de cistina en los riñones; una cuarta parte de los pacientes experimentan síntomas en la primera década de vida. Puede haber dolor, hematuria, obstrucción renal e infección. A veces puede producirse insuficiencia renal.⁷

Diagnóstico

Los cálculos suelen ser múltiples y bilaterales, y a menudo forman escalones. El diagnóstico se sospecha cuando el análisis de los cálculos revela un cálculo de cistina. Los cálculos de cistina son de color amarillo pálido. El diagnóstico puede confirmarse mediante un cromatograma de aminoácidos y la cuantificación de la excreción de cistina. Esto merece la pena incluso cuando el cálculo está compuesto principalmente de calcio, lo que puede ocurrir en la cistinuria debido a una infección predisponente.

Gestión

Para un paciente con cistinuria que no tiene un cálculo, la terapia de primera línea en la mayoría de los casos es un enfoque conservador. Esto incluye:

• Ingesta de gran volumen de líquidos (al menos 3 litros/día en adultos) - esto debe incluir 500 ml antes de acostarse, con una subida nocturna para orinar y beber otros 500 ml.⁶ Mantener la orina diluida durante 24 horas es la parte difícil, pero puede ser un tratamiento suficiente para quienes no tienen cálculos.

• Regular urine pH monitoring (urine pH level of 7.5 and <8).

• Restricciones dietéticas: la reducción de la ingesta de proteínas disminuye la excreción de cistina, pero no suele utilizarse en el tratamiento.

• Alcalinización urinaria con citrato potásico - la cistina es mucho más soluble a pH alcalino (>7,5). El uso de bicarbonato sódico está limitado por las grandes dosis (6 g/día o más) necesarias para elevar significativamente el pH de la orina. Está contraindicado en caso de hipertensión o insuficiencia renal. Además, la orina alcalina puede predisponer a la precipitación de sales de calcio.

Si este tratamiento estándar no consigue alcanzar una concentración urinaria de cistina de 300 mg/L, debe añadirse un tratamiento médico con d-penicilamina, alfa-mercaptopropionilglicina (alfa-MPG) o captopril.

Otras alternativas son los compuestos sulfhidrilados, como la mercaptopropionilglicina, que se han utilizado en algunos países, pero que no están disponibles en el Reino Unido. El captopril es un compuesto sulfhidrilo que forma un disulfuro con la cistina. Los informes sobre la disminución de la excreción de cistina relacionada con el tratamiento con captopril no han sido confirmados y aún no se ha establecido su uso terapéutico.

Los pacientes con litiasis deben ser tratados en función de la localización y el tamaño del cálculo. Los cálculos de cistina no se rompen fácilmente mediante litotricia.

La extracción percutánea puede tener su lugar para los cálculos más pequeños, sobre todo en aquellos que no pueden tomar penicilamina y que no son capaces de regular adecuadamente su ingesta. Mantener a los pacientes libres de cálculos, utilizando técnicas mínimamente invasivas, ayuda a reducir la incidencia de recurrencia de cálculos.⁸

Glicinuria

Se trata de una rara aminoaciduria neutra autosómica recesiva.² Se trata de un trastorno clínicamente benigno en el que aún no se ha identificado la proteína defectuosa. No existe ningún defecto en la reabsorción de otros aminoácidos. El defecto tubular renal produce cálculos renales de oxalato.⁹

La glicinuria se ha descrito con mayor frecuencia en la población judía asquenazí.

La glicina comparte su mecanismo de reabsorción tubular renal con los iminoácidos (prolina e hidroxiprolina). La iminoglicinuria es también un error congénito benigno del transporte de aminoácidos y un hallazgo normal en neonatos y lactantes menores de 6 meses.

Enfermedad de Hartnup

La enfermedad de Hartnup (H) es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco frecuente (1 de cada 14.000 en EE.UU.).¹⁰) en el que el transporte tubular renal es defectuoso y causa aminoaciduria macroscópica. El triptófano y otros aminoácidos neutros no se absorben en el intestino delgado y las bacterias intestinales los convierten en compuestos indólicos tóxicos para el SNC.¹¹ La pérdida renal de aminoácidos más la mala absorción intestinal causan malnutrición proteica. El transporte anormal de triptófano conduce a la deficiencia de niacina o pelagra.

Genética

El gen mutado (SLC6A19) se localiza en el locus cromosómico 5p.15.33 y se sabe que codifica un transportador anormal de aminoácidos neutros.¹⁰¹² Se han descrito otras mutaciones, lo que puede explicar, al menos en parte, la heterogenicidad clínica.¹³ Los heterocigotos no presentan ninguna anomalía. Las distintas mutaciones pueden estar asociadas a una expresión fenotípica diferente.¹⁴

Presentación

Existe un amplio espectro clínico, pero la mayoría de los pacientes son asintomáticos.¹⁵ Los síntomas suelen ser intermitentes con exacerbaciones provocadas por:

• Cambio de estación - primavera/verano en el hemisferio norte con aumento de la luz solar.

• Enfermedad febril.

• Mala alimentación.

• Aumento de la actividad física.

• Sulfonamidas.

Los síntomas suelen aparecer entre los 3 y los 9 años de edad, aunque a veces en la infancia. Ocasionalmente se presenta en adultos.¹⁶ Los episodios de problemas neurológicos y dermatológicos progresan durante varios días y duran de una semana a un mes antes de remitir espontáneamente. Los problemas cutáneos suelen preceder a los neurológicos. Son frecuentes los síntomas psiquiátricos, como ansiedad, inestabilidad emocional y cambios de humor. La psicosis y el delirio son raros.

Se produce fotosensibilidad y la piel se enrojece tras la exposición a la luz solar. La exposición continuada provoca erupciones secas, escamosas y bien delimitadas, que a veces se asemejan a un eczema crónico. Estas erupciones suelen afectar a la frente, las mejillas, las regiones periorbitarias, el dorso de las manos y otras zonas expuestas a la luz. Las lesiones de la cara pueden ser similares a la erupción en mariposa del lupus eritematoso sistémico. Los cambios cutáneos causan hipopigmentación y/o hiperpigmentación permanentes, que empeoran con la exposición a la luz solar.

El desarrollo mental suele ser normal, pero en unos pocos pacientes se describen dificultades leves de aprendizaje (CI 50-70). Los síntomas neurológicos pueden variar y son totalmente reversibles. Incluyen:

• Ataxia cerebelosa intermitente.

• Marcha ancha.

• Espasticidad.

• Retraso en el desarrollo motor.

• Temblor.

• Dolores de cabeza.

• Hipotonía.

Las manifestaciones oculares incluyen diplopía, nistagmo, fotofobia y estrabismo. La gingivitis, la estomatitis y la glositis sugieren una deficiencia de niacina. En ocasiones, la diarrea precede o sigue a los ataques de la enfermedad. Se ha descrito estatura baja, pero no es marcada.

Investigaciones

La cromatografía de orina muestra un aumento de los niveles de aminoácidos neutros. Puede encontrarse ácido 5-hidroxiindolacético urinario tras una carga oral de triptófano. La excreción urinaria de prolina, hidroxiprolina y arginina es normal.¹⁷ En raras ocasiones puede ser necesaria una biopsia cutánea.

Gestión

Las medidas generales incluyen una dieta rica en proteínas, evitar la luz solar, el uso de protección solar y tratamiento neurológico y psiquiátrico cuando hay afectación del SNC.
El ácido nicotínico o la nicotinamida de 50 mg a 300 mg diarios pueden proporcionar la remisión tanto de las manifestaciones cutáneas como neurológicas. La enfermedad de Hartnup materna no tiene efectos adversos en el feto.¹⁸

Complicaciones

La afectación grave del SNC puede, en raras ocasiones, ser mortal en los primeros años de vida. En algunos pacientes se producen episodios psicóticos y delirios. El retraso mental leve es infrecuente. Se produce hipopigmentación y/o hiperpigmentación permanente de la piel con la exposición repetida a la luz solar.

Pronóstico

La desnutrición y una dieta baja en proteínas aumentan la morbilidad. Los ataques son menos frecuentes con la edad.

Intolerancia a las proteínas lisinúricas

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva relativamente rara que causa un defecto en el transporte de diaminoácidos.¹⁹ Se han descrito unos 100 casos, principalmente en Finlandia.²⁰²¹ Existe un transporte defectuoso de ornitina, lisina y arginina que afecta al túbulo renal y al intestino, con defectos menores en el transporte de cistina. Se caracteriza químicamente por una aminoaciduria renal hiperdibásica y por una formación alterada de urea con hiperammonemia tras la ingestión de proteínas.²² Se han identificado aproximadamente 50 mutaciones diferentes en el gen SLC7A7, pero no se ha establecido una correlación genotipo-fenotipo.²³

Presentación

Los pacientes prosperan durante la lactancia, pero la ingestión de leche de vaca provoca diarrea y vómitos. El retraso del crecimiento y la falta de apetito son frecuentes. No se forman cálculos. Ocasionalmente, se produce una encefalopatía hiperamonémica intermitente. La osteoporosis es una parte importante del cuadro clínico, con colapso vertebral.²⁴

El diagnóstico depende de la demostración de un fracaso en el aumento de los niveles plasmáticos de lisina tras cargas orales de lisina o la ingestión de péptidos de lisina.

Gestión

Las medidas generales incluyen aconsejar al paciente que evite la abstinencia completa de proteínas durante más de 24-48 horas. La vacunación contra la varicela es aconsejable en quienes no tengan antecedentes de varicela o varicela zóster, y los expuestos deben ser tratados como personas inmunodeprimidas.

El tratamiento a largo plazo incluye la restricción de proteínas en la dieta, la suplementación oral con citrulina y fármacos secuestrantes de nitrógeno, dosis bajas de lisina y carnitina:

• Los síntomas pueden prevenirse en gran medida con una dieta baja en proteínas. Sin embargo, es difícil mantener una ingesta calórica adecuada en la infancia y el apetito suele ser escaso.

• La restricción de proteínas no corrige la deficiencia de lisina. Se ha comprobado que la administración de suplementos orales de lisina en dosis bajas y a largo plazo es beneficiosa y bien tolerada.²⁵

• La citrulina oral (de 2,5 a 8,5 g/día), absorbida a través de un sistema de transporte diferente, corrige la deficiencia de ornitina y arginina y reduce el amoníaco plasmático al activar el ciclo de la urea.²⁶ Debe mantenerse el tratamiento con citrulina, pero no se dispone fácilmente de citrulina intravenosa.

Durante las crisis hiperamonémicas agudas:²⁷

• Cloruro de arginina y fármacos secuestrantes de nitrógeno (benzoato sódico, fenilacetato sódico) para bloquear la producción de amoníaco.

• Reducción del exceso de nitrógeno en la dieta.

• Aportar energía en forma de hidratos de carbono para reducir el catabolismo.

Complicaciones