Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce

La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) es un trastorno autosómico recesivo que puede ser causado por mutaciones en al menos tres genes. Estos genes codifican los componentes del complejo deshidrogenasa de alfa-cetoácidos de cadena ramificada (BCKAD), que cataliza el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAAs), leucina, isoleucina y valina.¹

La acumulación de estos tres aminoácidos y sus correspondientes cetoácidos conduce a encefalopatía y neurodegeneración progresiva en un paciente afectado. BCKAD tiene cuatro componentes de subunidad (E1a, E1b, E2 y E3). Los tres genes asociados con MSUD son BCKDHA (gen de la subunidad E1a, MSUD tipo 1A), BCKDHB (gen de la subunidad E1b, MSUD tipo 1B) y DBT (gen de la subunidad E2, MSUD tipo 2). Está disponible la prueba genética molecular de los tres genes.²

Epidemiología¹

• A nivel mundial, la MSUD ocurre en aproximadamente 1 caso por cada 185,000 nacimientos vivos.

• Incidencia tan alta como 1 de cada 380 nacimientos vivos en ciertas poblaciones, por ejemplo, asentamientos menonitas en los EE. UU.²

• Existe una considerable heterogeneidad genética debido a varias mutaciones que ocurren en los loci E1 alfa, E1 beta, E2 y E3 del complejo BCKAD.

• Asesoramiento genético: las pruebas de portadores para familiares con mayor riesgo y el diagnóstico prenatal para embarazos con mayor riesgo son posibles si las mutaciones causantes de la enfermedad han sido identificadas en un miembro de la familia afectado. El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante pruebas enzimáticas en amniocitos cultivados o células de vellosidades coriónicas.³

• Aproximadamente a las 24 horas de vida, los hermanos recién nacidos de un individuo afectado, que no han sido evaluados prenatalmente, pueden ser examinados mediante análisis de aminoácidos en plasma.² A bacterial inhibition method, thin layer chromatography and tandem mass spectrometry are all able to detect an increase in leucine, isoleucine and allo-isoleucine.

• La detección de MSUD ahora está incluida en el programa de cribado neonatal de manchas de sangre del NHS.⁴

Se pueden distinguir cinco variantes clínicas distintas, basadas en la edad de inicio, la gravedad de los síntomas clínicos y la respuesta al tratamiento con tiamina:

MSUD Clásico

• La forma más común de MSUD. El olor a jarabe de arce en el cerumen es el primer signo clínico de MSUD y está presente 12-24 horas después del nacimiento.²

• Los síntomas de otro modo se desarrollan en neonatos de 2-3 días de edad (la lactancia materna puede retrasar la aparición de los síntomas hasta la segunda semana de vida).

• Se presenta con mala alimentación, vómitos, bajo aumento de peso y letargo creciente.

• Los signos neurológicos (por ejemplo, hipotonía e hipertonía muscular alternante, distonía, convulsiones, encefalopatía) se desarrollan rápidamente.

• La cetosis y el olor característico a jarabe de arce en la orina suelen estar presentes cuando se desarrollan los primeros síntomas.

MSUD intermedio²

• Los individuos con actividad residual de BCKAD pueden parecer bien durante el período neonatal, pero tienen un olor a jarabe de arce en el cerumen y un perfil de aminoácidos plasmáticos consistentemente anormal. Pueden presentar problemas de alimentación, crecimiento deficiente y retraso en el desarrollo durante la infancia, o pueden presentarse mucho más tarde en la vida con dificultades de aprendizaje.

• Generalmente se diagnostica entre los 5 meses y los 7 años.

• En riesgo de las mismas secuelas neurológicas agudas y crónicas que la MSUD clásica; pueden ocurrir leucinosis severa, hinchazón cerebral y muerte con suficiente estrés catabólico.

• El principio del tratamiento es el mismo que para MSUD.

MSUD intermitente²

• Los niños afectados tienen un crecimiento y desarrollo intelectual normal durante la infancia y la niñez temprana.

• Tolerar una ingesta normal de leucina cuando está bien. Los perfiles de aminoácidos en plasma y ácidos orgánicos en orina son normales o muestran solo elevaciones leves de BCAAs.

• Durante cualquier estrés fisiológico (por ejemplo, infección), pueden desarrollar las características clínicas y bioquímicas del MSUD clásico, lo que rara vez lleva a coma y muerte.

MSUD sensible a la tiamina²

• Tienen actividad residual de la enzima BCKAD y no presentan enfermedad en el período neonatal. Se manifiestan más tarde en la vida con un curso clínico similar al MSUD intermedio.

• Hasta ahora, ningún paciente ha sido tratado solo con tiamina. Se ha requerido una combinación de tiamina y restricción dietética de BCAA.

MSUD deficiente en E3

• Deficiencias adicionales de los complejos de deshidrogenasa de piruvato y alfa-cetoglutarato.

• Menos de 10 pacientes reportados.

• La presentación es muy similar a la MSUD intermedia pero con acidosis láctica acompañante.

Any cause of an unwell newborn baby, particularly infection and other trastornos metabólicos that may present in the first week of life.

La MSUD se diagnostica por la presencia de características clínicas y por niveles disminuidos de actividad de la enzima BCKAD, lo que provoca la acumulación de BCAAs, aloisoleucina y cetoácidos de cadena ramificada en los tejidos y el plasma.²

• La cetonuria puede detectarse mediante tiras reactivas estándar de orina; la cetonuria en un recién nacido siempre debe ser seguida por una investigación de trastornos metabólicos.²

• Aminoácidos plasmáticos: elevación de BCAAs. La detección de allo-isoleucina (puede no aparecer hasta el sexto día de vida) es diagnóstica.

• Ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas: para la detección de alfa-hidroxiisovalerato, lactato, piruvato y alfa-cetoglutarato.

• La actividad enzimática puede medirse en linfocitos y/o fibroblastos cultivados, aunque esta prueba no es necesaria para el diagnóstico.

• El tratamiento incluye restricción dietética de leucina, fórmulas altas en calorías sin BCAA, suplementación cuidadosa con isoleucina y valina, y monitoreo clínico y bioquímico frecuente.² Dietary therapy must be lifelong (proprietary products are available).

• Episodios de descompensación metabólica: tratar el estrés adecuado (por ejemplo, infección), asegurando suficientes calorías (puede incluir infusiones de glucosa intravenosa), infusiones adicionales de insulina para promover el anabolismo, y aminoácidos libres, isoleucina y valina para lograr una síntesis sostenida de proteínas netas en los tejidos. Detener la ingesta de BCAAs pero reanudar la ingesta tan pronto como los BCAAs plasmáticos vuelvan a la normalidad.

• Algunos centros utilizan hemodiálisis o hemofiltración para eliminar los BCAA extracelulares.

• El edema cerebral debido a la descompensación metabólica es común y requiere manejo inmediato en una unidad de cuidados intensivos.⁵

• Quirúrgico:

  • Se ha demostrado que el trasplante de hígado es efectivo en el tratamiento de pacientes con MSUD clásico.⁶

  • La trasplantación de hígado de un donante fallecido no relacionado restaura un 9-13% de la capacidad de oxidación de BCKA en todo el cuerpo y estabiliza la MSUD. Los informes han mostrado resultados alentadores a corto plazo para los pacientes con MSUD que recibieron un segmento de hígado de donantes vivos relacionados heterocigotos para la mutación.⁷

• Para las mujeres embarazadas que tienen MSUD, es necesario un monitoreo frecuente de las concentraciones de aminoácidos en plasma y del crecimiento fetal para evitar los riesgos opuestos de teratogenicidad por leucina y deficiencias de aminoácidos esenciales.⁸

• Los pacientes están en riesgo de descompensación metabólica durante períodos de enfermedad intercurrente, por ejemplo, infección, trauma, cirugía.

• El cumplimiento dietético es necesario para prevenir el retraso en el desarrollo y los síntomas neurológicos.

• Adolescents and adults with MSUD are at increased risk for trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), depresión y ansiedad disorders.²

• La afectación del sistema nervioso no central en la MSUD puede incluir:²

  • Nutritional deficiencies:
    

    • Deficiencia crónica de leucina, isoleucina o valina que puede causar anemia, acrodermatitis, pérdida de cabello, retraso en el crecimiento, detención del crecimiento de la cabeza, anorexia y letargo.

    • Las fórmulas sintéticas de MSUD disponibles comercialmente pueden proporcionar una ingesta insuficiente de algunos nutrientes, incluidos el zinc, el selenio, los ácidos grasos omega-3, el ácido fólico y el selenio.

  • Osteoporosis.

  • Candidiasis esofágica recurrente.

  • Pancreatitis aguda.

• Los lactantes con MSUD clásico no tratado muestran un retraso significativo en el desarrollo y mueren dentro de los primeros meses de vida. Un retraso en el diagnóstico de más de 14 días se asocia invariablemente con discapacidad general de aprendizaje y parálisis cerebral, pero un retraso en el diagnóstico, incluso hasta el final de la primera semana de vida, es probable que cause daño irreversible.

• Los niños con formas de MSUD de aparición tardía (intermedia o intermitente) pueden mostrar algún tipo de retraso en el desarrollo, dependiendo de la actividad enzimática residual.

• La combinación de un diagnóstico temprano y un tratamiento agresivo junto con un monitoreo cercano de los niveles de leucina mejora el resultado neurológico en niños con MSUD.⁹

• El manejo dietético debe permitir una tolerancia adecuada a la edad de leucina, isoleucina y valina, y debe mantener concentraciones plasmáticas estables de BCAA y proporciones de concentración de BCAA.

• El uso de una receta de fórmula para 'días de enfermedad' (sin leucina y enriquecida con calorías, isoleucina, valina y no BCAA), combinado con un monitoreo rápido y frecuente de aminoácidos, permite manejar muchas enfermedades catabólicas sin necesidad de hospitalización.