Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) es un trastorno autosómico recesivo que puede estar causado por la mutación de al menos tres genes. Estos genes codifican los componentes del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKAD), que cataliza el catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA), leucina, isoleucina y valina.¹

La acumulación de estos tres aminoácidos y sus correspondientes cetoácidos provoca encefalopatía y neurodegeneración progresiva en el paciente afectado. La BCKAD tiene cuatro subunidades componentes (E1a, E1b, E2 y E3). Los tres genes asociados a la MSUD son BCKDHA (gen de la subunidad E1a, MSUD tipo 1A), BCKDHB (gen de la subunidad E1b, MSUD tipo 1B) y DBT (gen de la subunidad E2, MSUD tipo 2). Se dispone de pruebas genéticas moleculares de los tres genes.²

Epidemiología¹

• En todo el mundo, la MSUD se da en aproximadamente 1 caso por cada 185.000 nacidos vivos.

• Incidencia tan alta como 1 de cada 380 nacidos vivos en ciertas poblaciones - por ejemplo, los asentamientos menonitas en los EE.UU..²

• Existe una considerable heterogeneidad genética debida a diversas mutaciones que se producen en los loci E1 alfa, E1 beta, E2 y E3 del complejo BCKAD.

Proyección

• Asesoramiento genético: si se han identificado las mutaciones causantes de la enfermedad en un familiar afectado, es posible realizar pruebas de portador a los familiares con mayor riesgo y diagnóstico prenatal a los embarazos con mayor riesgo. El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante pruebas enzimáticas en amniocitos cultivados o células de vellosidades coriales.³

• Aproximadamente a las 24 horas de vida, los hermanos recién nacidos de un individuo afectado, que no hayan sido sometidos a pruebas prenatales, pueden ser sometidos a pruebas mediante análisis de aminoácidos plasmáticos.² Un método de inhibición bacteriana, la cromatografía en capa fina y la espectrometría de masas en tándem permiten detectar un aumento de leucina, isoleucina y aloisoleucina.

• El cribado de la MSUD se incluye ahora en el programa de cribado de manchas de sangre en recién nacidos del NHS.⁴

Presentación²

Pueden distinguirse cinco variantes clínicas distintas, basadas en la edad de aparición, la gravedad de los síntomas clínicos y la respuesta al tratamiento con tiamina:

MSUD clásico

• Es la forma más común de MSUD. El olor a jarabe de arce en el cerumen es el primer signo clínico de MSUD y está presente entre 12 y 24 horas después del nacimiento.²

• Por lo demás, los síntomas se desarrollan en neonatos de 2-3 días (la lactancia materna puede retrasar la aparición de los síntomas hasta la segunda semana de vida).

• Presenta mala alimentación, vómitos, escaso aumento de peso y letargo creciente.

• Los signos neurológicos (por ejemplo, hipotonía e hipertonía muscular alternante, distonía, convulsiones, encefalopatía) se desarrollan rápidamente.

• La cetosis y el olor característico del jarabe de arce en la orina suelen estar presentes cuando se desarrollan los primeros síntomas.

MSUD intermedio²

• Los individuos con actividad BCKAD residual pueden parecer sanos durante el periodo neonatal pero presentar olor a jarabe de arce en el cerumen y un perfil de aminoácidos plasmáticos sistemáticamente anormal. Pueden presentar problemas de alimentación, crecimiento deficiente y retraso en el desarrollo durante la infancia, o pueden presentarse mucho más tarde con dificultades de aprendizaje.

• Suele diagnosticarse entre los 5 meses y los 7 años de edad.

• Con riesgo de las mismas secuelas neurológicas agudas y crónicas que la MSUD clásica; puede producirse leucinosis grave, inflamación cerebral y muerte con un estrés catabólico suficiente.

• El principio del tratamiento es el mismo que para la MSUD.

MSUD intermitente²

• Los niños afectados tienen un crecimiento y un desarrollo intelectual normales durante la lactancia y la primera infancia.

• Tolera una ingesta normal de leucina cuando se encuentra bien. Los perfiles de aminoácidos plasmáticos y de ácidos orgánicos en orina son normales o sólo muestran elevaciones leves de BCAA.

• Durante cualquier situación de estrés fisiológico (por ejemplo, una infección), pueden desarrollar las características clínicas y bioquímicas de la MSUD clásica, que raramente conducen al coma y la muerte.

MSUD sensible a la tiamina²

• Tienen actividad enzimática BCKAD residual y no enferman en el periodo neonatal. Se presentan más tarde en la vida con un curso clínico similar a la MSUD intermedia.

• Hasta ahora, ningún paciente ha sido tratado únicamente con tiamina. Ha sido necesaria una combinación de tiamina y restricción dietética de BCAA.

MSUD deficiente en E3

• Deficiencias adicionales de los complejos piruvato y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.

• Menos de 10 pacientes informaron.

• La presentación es muy similar a la MSUD intermedia, pero con acidosis láctica acompañante.

Diagnóstico diferencial

Cualquier causa de malestar del recién nacido, en particular infecciones y otros trastornos metabólicos que pueden presentarse en la primera semana de vida.

Investigaciones

La MSUD se diagnostica por la presencia de características clínicas y por la disminución de los niveles de actividad de la enzima BCKAD, que provoca la acumulación de BCAA, aloisoleucina y cetoácidos de cadena ramificada en los tejidos y el plasma.²

• La cetonuria puede detectarse mediante tiras reactivas de orina estándar; la cetonuria en un recién nacido siempre debe ir seguida de la investigación de trastornos metabólicos.²

• Aminoácidos plasmáticos: elevación de los BCAA. La detección de aloisoleucina (puede no aparecer hasta el sexto día de vida) es diagnóstica.

• Ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas: detección de alfa-hidroxiisovalerato, lactato, piruvato y alfa-cetoglutarato.

• La actividad enzimática puede medirse en linfocitos y/o fibroblastos cultivados, aunque esta prueba no es necesaria para el diagnóstico.

Gestión²

• El tratamiento incluye la restricción de leucina en la dieta, fórmulas sin BCAA ricas en calorías, suplementación cuidadosa con isoleucina y valina, y seguimiento clínico y bioquímico frecuente.² La terapia dietética debe ser de por vida (existen productos patentados).

• Episodios de descompensación metabólica: tratar el estrés apropiado (p. ej., infección), asegurando un aporte calórico suficiente (puede incluir infusiones intravenosas de glucosa), infusiones añadidas de insulina para promover el anabolismo, y aminoácidos libres, isoleucina y valina para lograr una síntesis proteica neta sostenida en los tejidos. Interrumpir la ingesta de BCAA pero reanudarla en cuanto los BCAA plasmáticos vuelvan a la normalidad.

• Algunos centros utilizan la hemodiálisis o la hemofiltración para eliminar los BCAA extracelulares.

• El edema cerebral debido a una descompensación metabólica es frecuente y requiere un tratamiento inmediato en una unidad de cuidados intensivos.⁵

• Quirúrgico:

  • El trasplante de hígado ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de pacientes con MSUD clásica.⁶

  • El trasplante de hígado de un donante fallecido no emparentado restablece la capacidad de oxidación de la BCKA del 9-13% en todo el organismo y estabiliza la MSUD. Algunos informes han mostrado resultados alentadores a corto plazo en pacientes con MSUD que recibieron un segmento hepático de donantes vivos emparentados heterocigotos con mutación.⁷

• Para las mujeres embarazadas que padecen MSUD, es necesario un control frecuente de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos y del crecimiento fetal para evitar los riesgos opuestos de teratogenicidad de la leucina y de deficiencias de aminoácidos esenciales.⁸

Complicaciones

• Los pacientes corren el riesgo de sufrir una descompensación metabólica durante los periodos de enfermedad intercurrente (por ejemplo, infección, traumatismo, cirugía).

• El cumplimiento de la dieta es necesario para prevenir el retraso del desarrollo y los síntomas neurológicos.

• Los adolescentes y adultos con TMSU tienen un mayor riesgo de padecer trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), depresión y trastornos de ansiedad.²

• La afectación del sistema nervioso no central en la MSUD puede incluir:²

  • Deficiencias nutricionales:
    

    • Carencia crónica de leucina, isoleucina o valina que puede provocar anemia, acrodermatitis, caída del cabello, retraso del crecimiento, detención del crecimiento de la cabeza, anorexia y letargo.

    • Las fórmulas sintéticas MSUD disponibles en el mercado pueden proporcionar una ingesta insuficiente de algunos nutrientes, como el zinc, el selenio, los ácidos grasos omega-3, el ácido fólico y el selenio.

  • Osteoporosis.

  • Candidiasis esofágica recurrente.

  • Pancreatitis aguda.

Pronóstico²

• Los lactantes con MSUD clásica no tratada presentan un retraso significativo del desarrollo y mueren en los primeros meses de vida. Un retraso en el diagnóstico superior a 14 días se asocia invariablemente a problemas generales de aprendizaje y parálisis cerebral, pero es probable que el retraso en el diagnóstico, incluso hasta el final de la primera semana de vida, cause daños irreversibles.

• Los niños con formas de MSUD de aparición más tardía (intermedia o intermitente) pueden mostrar algún tipo de retraso en el desarrollo, dependiendo de la actividad enzimática residual.

• La combinación de un diagnóstico precoz y un tratamiento agresivo junto con una estrecha vigilancia de los niveles de leucina mejora el resultado neurológico en niños con MSUD.⁹

Prevención²

• El tratamiento dietético debe permitir una tolerancia de leucina, isoleucina y valina adecuada a la edad y debe mantener estables las concentraciones plasmáticas de BCAA y los ratios de concentración de BCAA.

• El uso de una receta de fórmula para "días de enfermedad" (sin leucina y enriquecida con calorías, isoleucina, valina y aminoácidos no BCAA), combinada con un control rápido y frecuente de los aminoácidos, permite tratar muchas enfermedades catabólicas sin ingreso hospitalario.