Errores innatos del metabolismo: introducción

Los errores innatos del metabolismo (EIM) comprenden un grupo de trastornos en los que un único defecto genético causa un bloqueo clínicamente significativo en una vía metabólica que da lugar a la acumulación de sustrato tras el bloqueo o a la deficiencia del producto.

Los IEM se definen por:

• Sus características clínicas.

• Enzima específica afectada.

• Su patrón de herencia.

Epidemiología

La incidencia es de 40 casos/100.000 nacidos vivos en un estudio canadiense¹. En las West Midlands (Reino Unido) se ha notificado una incidencia mucho mayor, de 1 por cada 784 nacidos vivos.². Esto se atribuye al efecto de la etnia y la consanguinidad en la población local. Asimismo, en Arabia Saudí se ha registrado una elevada incidencia de 150 casos por cada 100.000 nacidos vivos.³.

Presentación⁴

La mayoría de los trastornos metabólicos se presentan en etapas tempranas de la vida, aunque las formas más leves pueden pasar desapercibidas hasta la edad adulta. Se reconocen diversas formas de presentación:

• Neonato o lactante que presenta una encefalopatía metabólica aguda. El hallazgo inicial suele ser una alimentación deficiente y letargo, como en cualquier lactante enfermo, y el diagnóstico inicial suele ser sepsis. Sin embargo, en ausencia de factores de riesgo de sepsis y mala respuesta al tratamiento, debe considerarse la posibilidad de un trastorno metabólico. El letargo puede evolucionar a coma y pueden aparecer otros signos de disfunción del SNC, como tono anormal o convulsiones.

• Los vómitos persistentes en la infancia sin una explicación clara deben hacer sospechar un EIM, posiblemente un defecto del metabolismo de las proteínas.

• La presencia de acidosis metabólica grave con aumento de la brecha aniónica debe despertar la sospecha de un EIM.

• La hipoglucemia y sus síntomas asociados, como el letargo o las convulsiones, pueden ser una característica de presentación en los trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono o de la oxidación de las grasas.

• La ictericia u otros signos de disfunción hepática pueden ser una característica de presentación de EIM como la galactosemia y los trastornos por almacenamiento de glucógeno.

• La hepatomegalia en el período neonatal o en la infancia puede ser una característica de presentación de la enfermedad por almacenamiento.

• Los rasgos faciales toscos junto con la hepatoesplenomegalia y las anomalías esqueléticas son típicos de la mucopolisacaridosis.

• También debe considerarse el diagnóstico de EIM en niños con parálisis cerebral o retraso del desarrollo.⁵.

• El olor anormal del cuerpo o de la orina -a menudo percibido por las madres o las enfermeras- es una característica importante de muchos EIM.

• Los EIM pueden ser una causa no reconocida de discapacidad intelectual en adultos⁶.

• Los EIM también pueden presentar acidosis o cálculos renales.

Clasificación⁷

Entre los trastornos metabólicos más comunes se encuentran los siguientes.

Defectos en el metabolismo de los aminoácidos

• Fenilalanina: trastorno común que causa la fenilcetonuria (PKU):
  

  • Trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa.

  • Esto da lugar a una discapacidad intelectual progresiva grave, si no se trata con dieta.⁸.

  • El cribado de la fenilcetonuria en recién nacidos se realiza mediante punción del talón desde 1969.

  • Se requiere una dieta baja en fenilalanina.

  • El cumplimiento estricto de la dieta es necesario para reducir o prevenir la discapacidad intelectual.

• Tirosina - tirosinemia, alcaptonuria y albinismo⁹.

• Metionina: homocistinuria e hipermetioninemia.

• Cistina - cistinuria y cistinosis y deficiencia de sulfito oxidasa.

• Triptófano - Trastorno de Hartnup¹⁰.

• Leucina, isoleucina y valina - enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)¹¹:
  

  • Se trata de un trastorno poco frecuente debido a la deficiencia de la enzima alfa cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada.

  • Los lactantes afectados son normales al nacer, desarrollando una alimentación deficiente y vómitos en la primera semana de vida; en pocos días puede aparecer letargo y coma.

  • La exploración física muestra aumento del tono y rigidez muscular con opistótono, lo que a menudo puede conducir a un diagnóstico erróneo de sepsis con meningitis.

  • El diagnóstico suele sospecharse por el peculiar olor a jarabe de arce que se encuentra en la orina y el sudor.

  • Si no se trata, pueden producirse daños neurológicos potencialmente mortales.

  • El tratamiento incluye una dieta especial baja en aminoácidos de cadena ramificada.

  • Es necesario un cumplimiento estricto para evitar daños neurológicos.

• Glicina: hiperglicinemia no cetósica o encefalopatía por glicina:
  

  • Está causada por la deficiencia del sistema multienzimático de escisión de la glicina.

  • Se han identificado cuatro formas: neonatal, infantil, de aparición tardía y transitoria.

  • La forma neonatal es la más común y la más grave, con bebés que se encuentran muy mal en los primeros días de vida. La mala alimentación, el letargo y la hipotonía conducen al coma y las convulsiones. Muchos bebés mueren y los supervivientes quedan con un profundo deterioro psicomotor.

• Ciclo de la urea e hiperamonemia:

  • El catabolismo de los aminoácidos da lugar a la producción de amoníaco libre, que es muy tóxico para el SNC. El amoníaco se detoxifica en urea.

  • En la síntesis de la urea intervienen cinco enzimas y la deficiencia de cualquiera de ellas puede provocar hiperammoniemia.

  • En los neonatos, los síntomas de mala alimentación, vómitos, letargo que progresa a coma y convulsiones se desarrollan a los pocos días de comenzar la alimentación.

  • Las características clínicas de la hiperamoniemia en lactantes mayores y niños son vómitos y anomalías neurológicas como ataxia, confusión, agitación e irritabilidad. Puede aparecer coma.

• Lisina - aciduria glutárica tipo 1:

  • Los lactantes afectados pueden tener un desarrollo normal hasta los 2 años de edad.

  • La macrocefalia es frecuente.

  • Los síntomas de hipotonía, coreoatetosis, convulsiones y rigidez generalizada pueden desarrollarse repentinamente tras una infección menor.

• Ácido aspártico - Enfermedad de Canavan:
  

  • Se trata de una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por la degeneración esponjosa de la sustancia blanca del cerebro, que conduce a una forma grave de leucodistrofia.

  • Los bebés suelen ser normales hasta los 3-6 meses de edad, cuando empiezan a desarrollar macrocefalia progresiva, hipotonía y retraso del desarrollo. Se desarrollan hipertonía, rigidez y contracturas, como las que se observan en la parálisis cerebral.

  • Se desarrollan convulsiones y atrofia óptica y la mayoría muere en la primera década de vida.

Defectos en el metabolismo de los lípidos

Entre ellas figuran:

• Trastornos de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos (en particular, deficiencia de acetil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), que ahora forma parte del programa de cribado neonatal) Véase el artículo separado Deficiencia de MCAD.¹²¹³. La betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos es una vía esencial de producción de energía que garantiza la producción de energía durante periodos de inanición o de baja ingesta calórica, como ocurriría durante cualquier enfermedad.

• Trastornos de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCLP), que incluyen trastornos debidos a un fallo en la formación o el mantenimiento del peroxisoma (p. ej., síndrome de Zellweger) o a un defecto en la función de una única enzima peroxisomal (p. ej., adrenoleucodistrofia [ALD]):
  

  • Las leucodistrofias dañan la vaina de mielina.

  • Las personas con ALD acumulan altos niveles de AGCML saturados en el cerebro y la corteza suprarrenal.

  • La pérdida de mielina y la disfunción progresiva de la glándula suprarrenal son las principales características de la ALD. El tratamiento con hormonas suprarrenales puede salvar vidas.

  • Existen pruebas de que una mezcla de ácido oleico y ácido erúcico, el "aceite de Lorenzo", puede reducir o retrasar la aparición de los síntomas cuando se administra a niños con ALD ligada al cromosoma X.¹⁴.

  • Los trasplantes de médula ósea pueden ser beneficiosos a largo plazo para los niños que presenten indicios tempranos de ALD ligada al cromosoma X; sin embargo, el procedimiento conlleva riesgos y no se recomienda para aquellos cuyos síntomas ya sean graves o que padezcan las formas neonatal o de inicio en la edad adulta.

  • La administración oral de ácido docosahexaenoico (DHA) puede ayudar a los lactantes y niños con ALD neonatal.

• Trastornos del metabolismo y el transporte de las lipoproteínas que causan diversas hiperlipoproteinemias, entre ellas:

  • Hipercolesterolemia familiar

  • Disbetalipoproteinemia familiar

  • Quilomicronaemia familiar

• Lipidosis, o trastornos por almacenamiento lisosómico, causados por la deficiencia hereditaria de una hidrolasa lisosómica que conduce a la acumulación intralisosómica del sustrato de dicha enzima. Entre ellos se incluyen:

  • Gangliosidosis GM1.

  • Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff).

  • Enfermedad de Gaucher.

  • Enfermedad de Niemann-Pick.

  • Enfermedad de Anderson-Fabry.

• Mucolipidosis - por ejemplo, enfermedad de células I.

Defectos en el metabolismo de los hidratos de carbono¹⁵

Entre ellas figuran:

• Galactosemia (defectos en el metabolismo de la galactosa):
  

  • Esto implica un fallo en la descomposición del carbohidrato galactosa en glucosa¹⁶.

  • Puede provocar cataratas, hepatomegalia, esplenomegalia y discapacidad intelectual.

  • Normalmente, la enfermedad se detecta en lactantes alimentados con leche poco después de nacer (porque la leche contiene grandes cantidades de lactosa que se descomponen en glucosa y galactosa). Una fórmula infantil sin lactosa salva la vida del neonato.

  • Se recomienda evitar la leche y los productos lácteos, incluidos el yogur, el queso y el helado. Deben utilizarse sustitutos de la leche y alimentos sin galactosa ni lactosa.

  • Otras fuentes de galactosa pueden ser la remolacha azucarera, las gomas, las algas, la linaza, los mucílagos, el suero de leche, algunas verduras, etc.

  • Las mujeres portadoras del rasgo genético también deben seguir la dieta, ya que la galactosa puede causar discapacidad intelectual al feto.

• Enfermedades por almacenamiento de glucógeno¹⁷¹⁸. Son trastornos metabólicos hereditarios del metabolismo del glucógeno. Existen más de 12 tipos diferentes que se clasifican en función del déficit enzimático y de los tejidos implicados.

• Defectos en el metabolismo de la fructosa - por ejemplo, fructosuria esencial o benigna.

• Defectos en el metabolismo intermediario de los hidratos de carbono asociados a acidosis láctica - p. ej., enfermedad de Leigh.

Mucopolisacaridosis

Son enfermedades progresivas hereditarias que resultan de la deficiencia o ausencia de enzimas lisosomales necesarias para degradar los glucosaminoglicanos. Se describen varios tipos diferentes, como el síndrome de Hurler y el síndrome de Hunter.

Trastornos de purinas y pirimidinas

Entre ellos se encuentran la hiperuricemia que conduce a la gota y el síndrome de Lesch-Nyhan¹⁹.

Las porfirias²⁰

Las porfirias son un conjunto de enfermedades causadas por defectos en una de las ocho enzimas individuales implicadas en la biosíntesis del hemo:

• La deficiencia o inactividad de una enzima específica en el proceso de producción del hemo provoca la acumulación de precursores del hemo, generalmente en la médula ósea o el hígado.

• Algunas porfirias provocan fotosensibilidad porque ciertas porfirinas se depositan en la piel.

• En las porfirias neurológicas agudas los síntomas se deben a la sobreproducción del precursor neurotóxico.

• La porfiria aguda intermitente es el tipo más común. Se hereda de forma autosómica dominante y se caracteriza por ataques recurrentes de dolor abdominal, disfunción gastrointestinal y alteraciones neurológicas.²¹.

Gestión

Esto incluye la gestión aguda y a largo plazo:

• El tratamiento agudo del neonato o lactante enfermo se centra en evitar la acumulación de metabolitos tóxicos. Se interrumpe la alimentación y se inicia una infusión de dextrosa al 10% para promover el anabolismo. Los metabolitos tóxicos pueden eliminarse utilizando carnitina en las acidemias orgánicas o mediante filtración y diálisis.²².

• La modificación de la dieta es el pilar del tratamiento. El objetivo es evitar o minimizar la ingesta del sustrato afectado por el metabolismo alterado y garantizar que la dieta sea nutricionalmente adecuada. Esto suele implicar el uso de una dieta baja en proteínas con suplementos dietéticos adicionales.

• Sustitución de enzimas, metabolitos o cofactores ausentes. La terapia de sustitución enzimática es ahora un tratamiento bien establecido para algunos trastornos metabólicos, sobre todo la enfermedad de Pompe.

• Eliminación del metabolito tóxico mediante peritoneal o hemodiálisis. Aproximadamente la mitad de los errores innatos del metabolismo pueden tratarse bioquímicamente, aunque el éxito de dicho tratamiento es variable.¹³.

• Trasplante de médula ósea, hígado o riñón²³.

Prevención

El cribado de todos los neonatos, mediante manchas de sangre para detectar una amplia gama de errores, es el método más eficaz y el cribado de la PKU se introdujo en 1969. El cribado de la deficiencia de MCAD se añadió en 2009.

El alcance del cribado de manchas de sangre en recién nacidos del NHS se amplió en julio de 2015 con la inclusión de pruebas para otros cuatro errores innatos del metabolismo¹³.