Fenilcetonuria

Sinónimos: deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, oligofrenia/idiotica/imbecilitas fenilpirúvica, enfermedad de Følling, hiperfenilalaninemia tipo I

La fenilcetonuria (PKU) es un error congénito del metabolismo de los aminoácidos (el más frecuente en el Reino Unido) causado por la ausencia o práctica ausencia de actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH). Esta enzima convierte la fenilalanina de la dieta en tirosina. Los productos de esta vía metabólica son importantes en la formación de catecolaminas, neurotransmisores y melanina.

Las concentraciones plasmáticas elevadas de fenilalanina dan lugar a la formación de los subproductos ácido fenilpirúvico y feniletilamina, que se consideran neurotóxicos por encima de un umbral de concentración. Si no se trata, la enfermedad provoca problemas generales de aprendizaje, que suelen aparecer en el primer año de vida. La enfermedad se puede tratar mediante la manipulación de la dieta y se detecta mediante una punción en el talón de todos los bebés nacidos en el Reino Unido. La enfermedad puede dañar a los fetos de madres afectadas y, para evitarlo, debe tratarse con cuidado durante el embarazo.

Clasificación de la fenilcetonuria

PKU tipo I o clásica

• Se hereda de forma autosómica recesiva. El locus del gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12¹ .

• Existen múltiples formas alélicas del gen disfuncional y muchos pacientes son heterocigotos compuestos para dos de ellas.

Tipo II

• Existen casos de hiperfenilalaninemia (HPA) en los que se conserva hasta un 5% de la actividad enzimática, debido a mutaciones menos críticas en la secuencia de la enzima o a una expresión fenotípica diferente.

• Estos pacientes suelen tener una enfermedad menos grave que se presenta más tarde en la vida y su tratamiento óptimo está menos claro.

PKU maligna

• Existe una variedad de PKU debida a una deficiencia en la síntesis o el metabolismo del cofactor enzimático tetrahidrobiopterina (THB), importante para la hidroxilación de la tirosina y el triptófano.

• Estos pacientes tienden a desarrollar una enfermedad neurológica más grave que no responde plenamente a la manipulación dietética.

Epidemiología

• One study estimated the prevalence per 10,000 live births in South East England was 1.14 among white, 0.11 among black and 0.29 among Asian ethnic groups⁴ .

• There is marked variation between different ethnic groups. Turkey is the country with the highest incidence at around 1 in 2,600 live births. High incidence of the disease is also found in the Yemenite Jewish population⁵ as well as in parts of Northern and Eastern Europe, Italy and China⁶ .

• Although screening programmes have largely eliminated the burden of neurological dysfunction caused by the disease,a study in 2008 suggested that there were likely to be a large number of people with PUK living in the UK who were born before the national screening scheme was instituted⁷ .

• Por lo tanto, la enfermedad debe seguir formando parte del diagnóstico diferencial del retraso del desarrollo o de la discapacidad general del aprendizaje en niños que se presentan a cualquier edad.

Presentación

• La mayoría de los niños parecen normales al nacer y el diagnóstico suele producirse por un resultado anormal en la prueba sanguínea de punción del talón.

• Los niños tienden a ser muy claros con ojos azul pálido si se comparan con sus hermanos o con la coloración general de la familia.

• En los casos no detectados, los niños suelen desprender un olor a humedad o a "ratón".

• El retraso progresivo del desarrollo y los trastornos generales del aprendizaje son las formas de presentación habituales en los casos no detectados mediante cribado.

• Los niños diagnosticados que dejan la manipulación dietética pueden mostrar un deterioro de las habilidades motoras y de la función cognitiva (el cociente intelectual disminuye unos 10 puntos); puede haber evidencia de desmielinización en la resonancia magnética.

• Otras presentaciones en la infancia o en la niñez tardía incluyen:
  

  • Vómitos recurrentes.

  • Olor inusual a humedad.

  • Erupciones cutáneas eccematosas, lesiones cutáneas similares a la esclerodermia y otras anomalías dermatológicas.

  • Convulsiones.

  • Automutilación.

  • Alteración grave del comportamiento.

  • Los niños mayores no tratados pueden ser hiperactivos con movimientos rítmicos de balanceo y retorcimiento que afectan clásicamente a las manos, la cara y la lengua.

Diagnóstico diferencial

• PKU tipo II o HPA.

• PKU maligna o deficiencia de THB.

• Tirosinemia tipos I y II.

• Cualquier causa de enfermedad hepática en lactantes/niños.

• Otras causas de discapacidad general del aprendizaje.

Investigaciones

• En todos los recién nacidos en el Reino Unido debe realizarse una prueba de fenilalanina en sangre por punción en el talón (o someterse a una prueba de Guthrie indirecta).

• Esta prueba debe realizarse >12 horas después del nacimiento.

• Los niveles sanguíneos de fenilalanina por encima de un valor umbral (normalmente en torno a 120 μmol/L) sugieren el diagnóstico y la realización inmediata de nuevas pruebas y/o ensayos formales por parte de un laboratorio especializado y la evaluación por parte de un servicio de enfermedades metabólicas.

• Los análisis de tirosina y THB pueden formar parte de investigaciones especializadas.

• La enfermedad puede detectarse durante el cribado de aminoaciduria en niños mayores con retraso del desarrollo o problemas generales de aprendizaje.

• Los niños que reciben tratamiento para la enfermedad pueden ser propensos a sufrir deficiencias nutricionales debido a la dieta especial. Los que están enfermos o presentan otras anomalías en los análisis de sangre pueden necesitar análisis/evaluación de los niveles de hierro, vitaminas, selenio, proteínas, ácidos grasos esenciales y otros nutrientes.

• La resonancia magnética puede utilizarse para detectar la desmielinización y otras anomalías en niños mayores tratados que presentan malestar tras dejar de seguir la manipulación dietética o cumplirla de forma deficiente.

• Genetic testing may be appropriate where genetic counselling is required, to determine the status of at-risk relatives and for prenatal testing⁸ .

Gestión

Los niños con PKU deben ser tratados en una clínica metabólica/pediátrica especializada. Las piedras angulares de la terapia son la restricción de proteínas en la dieta combinada con la sustitución dietética de proteínas que contengan una mezcla equilibrada de aminoácidos, incluido un aporte generoso de tirosina. Para evaluar y controlar la respuesta al tratamiento se realizan análisis periódicos de los niveles plasmáticos de fenilalanina y de sus metabolitos.

• Careful weaning is very important in PKU. Dietary phenylalanine intake is severely restricted and the diet is supplemented with phenylalanine-free amino acids and special low-protein foods⁹ .

• The degree to which dietary phenylalanine must be restricted remains controversial. The diet should be monitored to ensure that growth and nutritional status are not affected and deficiency of phenylalanine or tyrosine does not develop. The diet should also be adjusted to allow for illness and activity⁸ . The optimal duration of dietary restriction necessary to avoid the adverse effects of HPA is unclear¹⁰ .

• Algunas autoridades consideran que la dieta (difícil de cumplir y a menudo poco popular entre los niños mayores) puede interrumpirse en la infancia tardía, pero otras abogan por un ajuste dietético de por vida.

• There is some limited evidence that there are subtle differences in IQ between those who stop the diet after childhood and those who maintain it¹⁰ .

• There are currently insufficient data to draw conclusions regarding the short-term or long-term use of protein substitutes in PKU¹¹ .

• There is evidence of short-term benefit from using sapropterin in some patients with sapropterin-responsive forms of PKU; blood phenylalanine concentration is lowered and protein tolerance increased¹² . See further details in the editor's note below.

• Definitive evidence of benefit for tyrosine supplementation is lacking but it is widely used and biochemically plausible as a potentially beneficial intervention¹³ .

• Debe evitarse el aspartamo, un edulcorante habitual, ya que es una fuente rica en fenilalanina.

• Los que siguen la dieta pueden necesitar suplementos de hierro, vitaminas y minerales.

• There is some evidence that the diet causes deficiency of essential fatty acids, which can have an adverse effect on bone mineral density¹⁴ .

• Se sigue pensando que el tratamiento aporta beneficios en niños o adultos con discapacidad intelectual que no fueron diagnosticados en la infancia.

• It is very important that pregnant PKU patients who are not strictly adherent to their diet should resume it. Studies suggest that untreated PKU in pregnancy is associated with microcephaly, intellectual disability and attention deficit hyperactivity disorder¹⁵ .

Complicaciones

• Retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual que se desarrolla en etapas posteriores de la vida debido a la falta de adherencia a la dieta.

• Epilepsia.

• Alteración grave del comportamiento.

• Anomalías congénitas y discapacidad intelectual en hijos de madres PKU no tratadas.

• Lesiones cutáneas (eccematosas o esclerodermiformes).

• Algunos enfermos tratados pueden presentar deficiencias sutiles en la atención y en la capacidad de planificación organizativa. Se cree que esto se debe a unos niveles de fenilalanina mal controlados.

• La agorafobia, la baja autoestima y otras alteraciones psicológicas pueden afectar a algunos pacientes, generalmente si no siguen una dieta especial.

Pronóstico

• Empeoramiento de la discapacidad intelectual y retraso del desarrollo en la infancia y la niñez si no se trata.

• El pronóstico a largo plazo es excelente en quienes siguen la dieta y otras terapias.

• La inteligencia general es normal o casi normal, aunque algunos de los afectados pueden encontrar importantes dificultades educativas.

Prevención

• Vigilancia en el programa de punción del talón en recién nacidos.

• La adherencia a las manipulaciones dietéticas y de otro tipo previene las complicaciones graves de la enfermedad; debe ser instituida y apoyada por el personal sanitario y la familia desde una edad temprana.

• El tratamiento cuidadoso de las mujeres embarazadas con PKU protege contra la enfermedad en el recién nacido.