Síndrome anticonvulsivo fetal

El síndrome anticonvulsivante fetal (SCAF ) es una constelación de diversas malformaciones congénitas que pueden afectar a algunos fetos si están expuestos a determinados fármacos antiepilépticos (FAE) mientras están en el útero.

La exposición in utero a fármacos antiepilépticos (FAE) puede provocar distintos efectos teratogénicos, como malformaciones importantes, rasgos faciales dismórficos y problemas de aprendizaje y comportamiento. Se estima que el riesgo de malformaciones se multiplica por 2-3 en comparación con la población general. El riesgo de deterioro cognitivo y problemas de conducta está menos claro.¹

La mayoría de las mujeres epilépticas tendrán un hijo sano. A las mujeres epilépticas embarazadas y preocupadas por su medicación se les debe aconsejar que no dejen de tomarla sin el consejo de un especialista. La interrupción de la medicación las hace más propensas a tener crisis epilépticas, lo que en sí mismo puede ser un riesgo para el feto.²

Véase también el artículo sobre Epilepsia y embarazo.

Epidemiología del síndrome anticonvulsivo fetal³

En las mujeres con epilepsia no expuestas a FAE, la incidencia de malformaciones congénitas mayores es similar al riesgo de fondo de la población general. Un estudio prospectivo finlandés basado en la población notificó una tasa del 2,8% de malformaciones congénitas en el feto de mujeres que no tomaban FAE en el primer trimestre.

En quienes toman FAE, el riesgo de malformaciones congénitas importantes para el feto depende del tipo, el número y la dosis del FAE.

El riesgo aumenta con el número de fármacos, de modo que para quienes toman dos o más FAE, el riesgo es del 10-15%. Para quienes toman la combinación de valproato, carbamazepina y fenitoína, el riesgo llega al 50%.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 59 estudios proporcionaron estimaciones de la incidencia de malformaciones congénitas en fetos nacidos de mujeres que tomaban diversos FAE. El riesgo fue mayor en las mujeres que tomaban valproato sódico (10,7 por 100; IC del 95%: 8,16-13,29) o politerapia con FAE (16,8 por 100; IC del 95%: 0,51-33,05), en comparación con el 2,3 por 100 (IC del 95%: 1,46-3,1) observado en las madres sin epilepsia.

Existen pruebas de un efecto teratogénico dependiente de la dosis para muchos FAE. Los fetos de madres que consumen >1 g/día de valproato tienen un riesgo más de dos veces mayor de sufrir malformaciones congénitas, en comparación con las expuestas a 600 mg o menos.⁴

Los datos del grupo de estudio European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy (EURAP) sugieren que las tasas más bajas de malformaciones se observaron en mujeres expuestas a menos de 300 mg al día de lamotrigina (2 por 100, IC 95%: 1,19-3,24) y a menos de 400 mg al día de carbamazepina (3,4 por 100, IC 95%: 1,11-7,71).⁵

Las tasas de malformaciones congénitas mayores en los registros del Reino Unido e Irlanda también fueron menores en el grupo de monoterapia con levetiracetam (0,7 por 100; IC del 95%: 0,19-2,51) que en el grupo de politerapia (5,6 por 100; IC del 95%: 3,54-8,56).

El riesgo de recurrencia de malformación congénita mayor aumentó (16,8 por 100) en las mujeres epilépticas con un hijo anterior con malformación congénita mayor.⁶

Factores de riesgo²

El único factor de riesgo de FACS es el uso farmacológico de determinados FAE durante el embarazo. No existe asociación entre los distintos tipos de epilepsia y el riesgo de malformaciones congénitas importantes. Se cree que los FAE más asociados con el SCAF son los fármacos más antiguos, pero algunos fármacos más recientes también pueden causar problemas.

Valproato

El valproato (Epilim) es altamente teratogénico y la evidencia apoya una tasa de malformaciones congénitas del 10% en lactantes cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo, y trastornos del neurodesarrollo en aproximadamente el 30% al 40% de los niños. Por lo tanto, el valproato no debe utilizarse en niñas y mujeres en edad fértil a menos que otros tratamientos sean ineficaces o no se toleren, a juicio de un especialista experimentado.

El valproato está contraindicado en mujeres en edad fértil, a menos que exista un programa de prevención del embarazo. Todos los profesionales sanitarios deben seguir identificando y revisando a todas las pacientes que tomen valproato, incluso cuando se utilice fuera de las indicaciones autorizadas, y proporcionarles el material de información al paciente cada vez que acudan a sus citas o reciban sus medicamentos (incluido el prospecto de información al paciente en el momento de la dispensación).

Otros DEA

En quienes toman otros FAE, el riesgo de malformaciones congénitas importantes para el feto depende del tipo, número y dosis del FAE.

• Lamotrigina: los estudios en los que participaron más de 12.000 embarazos expuestos a la monoterapia con lamotrigina muestran sistemáticamente que la lamotrigina a dosis de mantenimiento no se asocia a un aumento del riesgo de malformaciones congénitas mayores.

• Levetiracetam: los estudios realizados con más de 1.800 embarazos expuestos a levetiracetam no sugieren un aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves.

• Tanto para la lamotrigina como para el levetiracetam, los datos sobre los resultados del neurodesarrollo son más limitados que para las malformaciones congénitas. Los estudios disponibles no sugieren un aumento del riesgo de trastornos o retrasos del desarrollo neurológico asociados a la exposición intrauterina a lamotrigina o levetiracetam; sin embargo, los datos son inadecuados para descartar definitivamente la posibilidad de un aumento del riesgo.

• El uso de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y topiramato durante el embarazo aumenta el riesgo de malformaciones congénitas graves.

• Existe la posibilidad de que se produzcan efectos adversos en el neurodesarrollo de los niños expuestos en el útero a fenobarbital y fenitoína.

• Existe un mayor riesgo de retraso del crecimiento fetal asociado al uso de fenobarbital, topiramato y zonisamida durante el embarazo.

• Un estudio ha sugerido que la pregabalina puede aumentar ligeramente el riesgo de malformaciones congénitas mayores si se utiliza durante el embarazo. Las pacientes deben seguir utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y evitar su uso durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.⁹

• Un estudio ha informado de un mayor riesgo de discapacidades del neurodesarrollo en niños con exposición prenatal al topiramato (Topamax).¹⁰

Síntomas del síndrome anticonvulsivo fetal (presentación)

El SCAF incluye anomalías estructurales y dificultades de desarrollo, comportamiento y aprendizaje. Los niños con FACS pueden presentar una mezcla de síntomas leves a más graves.¹¹

Esto puede ocurrir durante el primer trimestre, en la fase de desarrollo de los órganos, porque algunos FAE pueden atravesar la placenta.

También puede haber retraso en el desarrollo, así como problemas de habla y lenguaje, trastornos del espectro autista y escaso control motor.

Las principales malformaciones congénitas más frecuentes asociadas a los FAE son:

• Defectos del tubo neural, incluida la espina bífida: especialmente con valproato sódico (1-3,8%) y carbamazepina (0,5-1%).

• Trastornos cardíacos congénitos: especialmente con fenitoína, fenobarbital y valproato sódico.

• Hendiduras orofaciales: especialmente fenitoína, carbamazepina y fenobarbital.

• Defectos urogenitales, hipospadias.

• Anomalías esqueléticas.

Entre las malformaciones menores asociadas a los FAE se incluyen:

• Rasgos dismórficos (cejas en forma de V, orejas de implantación baja, puente nasal ancho, dientes irregulares).

• Hipertelorismo.

• Uñas y dedos hipoplásicos.

• Hipoplasia del tercio medio facial.

Los FAE, especialmente el valproato sódico, pueden tener un posible impacto adverso en el neurodesarrollo a largo plazo del recién nacido tras la exposición intrauterina.

Una revisión Cochrane de 2014 mostró que:¹²

• No hubo diferencias significativas en el cociente de desarrollo de los niños expuestos a carbamazepina, lamotrigina y fenitoína en comparación con los lactantes de madres sin epilepsia o con los hijos de madres con epilepsia que no tomaban FAE.

• Sin embargo, los niños expuestos a valproato sódico en el útero tenían un cociente de desarrollo significativamente menor, incluido el cociente intelectual (CI), el CI verbal y el CI de rendimiento, en comparación con los nacidos de mujeres con epilepsia pero que no tomaban FAE, y con los nacidos de mujeres sin epilepsia.

Según un estudio:¹³

• Los niños expuestos a valproato sódico tenían un CI inferior a los 6 años de edad en comparación con los expuestos a carbamazepina (P = 0,0015), lamotrigina (P = 0,0003) o fenitoína (P = 0,0006).¹³

• También obtuvieron peores resultados en las mediciones de las capacidades verbales y de memoria en comparación con los niños expuestos a otros FAE y presentaron funciones no verbales y ejecutivas inferiores en comparación con los niños expuestos a lamotrigina (pero no a carbamazepina o fenitoína).

• Las dosis altas de valproato sódico se asociaron negativamente con la capacidad verbal, el cociente intelectual, la capacidad no verbal, la memoria y la función ejecutiva, y esto no se observó con otros FAE. La exposición intrauterina al valproato sódico se asocia con mayores tasas de autismo infantil (cociente de riesgos ajustado 2,9; IC del 95%: 1,4-6,0).

Hay muy poca evidencia sobre el levetiracetam, pero los resultados iniciales basados en números limitados han sido tranquilizadores.

Se sabe poco sobre otros FAE nuevos o terapias combinadas y la ausencia de datos no debe tomarse como una indicación de seguridad fetal.

Es aconsejable informar a los padres de lo anterior, pero las pruebas sobre los resultados a largo plazo se basan en un número reducido de niños.

Diagnóstico

El diagnóstico de FACS puede sospecharse mediante ecografía en el embarazo en presencia de antecedentes sugestivos. Hay una serie de malformaciones estructurales que pueden detectarse mediante ecografía durante el embarazo, como espina bífida, defectos cardíacos o faciales. Éstas pueden tratarse según la elección y preferencia de la mujer, tras un asesoramiento en profundidad. Sin embargo, el dismorfismo facial suele ser sutil y es probable que no se detecte hasta después del nacimiento. Como con cualquier otro bebé con dismorfismo facial, el diagnóstico diferencial incluye causas genéticas o cromosómicas que pueden requerir cariotipado y análisis de microarrays.

Tratamiento y manejo del síndrome anticonvulsivo fetal

Esto dependerá del tipo de defecto congénito. Cada defecto congénito se trata de forma individual y suele requerir un enfoque multidisciplinar con participación de especialistas. Los niños nacidos con retraso del desarrollo requieren tratamiento de apoyo bajo la dirección de un pediatra del desarrollo. Puede incluir un fisioterapeuta y un logopeda. Los niños con necesidades educativas especiales se benefician de apoyo educativo adicional.

Prevención

Minimizar la aparición de FACS²

Al inicio y como parte de la revisión anual recomendada para las pacientes con epilepsia, los especialistas deben discutir con las mujeres los riesgos asociados a los fármacos antiepilépticos y a la epilepsia no tratada durante el embarazo y revisar su tratamiento de acuerdo con su estado clínico y sus circunstancias.

Remitir urgentemente a las mujeres que planean quedarse embarazadas para que reciban asesoramiento especializado sobre su tratamiento antiepiléptico.

A todas las mujeres que utilicen fármacos antiepilépticos y estén planeando quedarse embarazadas se les debe ofrecer 5 mg al día de ácido fólico antes de cualquier posibilidad de embarazo.

Para la lamotrigina, el levetiracetam o cualquier antiepiléptico que pueda utilizarse durante el embarazo, se recomienda:

• Utilizar monoterapia siempre que sea posible.

• Utilice la dosis eficaz más baja.

• Notificar cualquier sospecha de efectos adversos experimentados por la madre o el bebé al sistema de la Tarjeta Amarilla.

Las mujeres embarazadas con epilepsia deben tener acceso a una atención prenatal regular y planificada con un equipo designado de atención a la epilepsia. Las mujeres con epilepsia que tomen FAE y se queden embarazadas de forma inesperada, deben poder discutir la terapia con un especialista en epilepsia de forma urgente. Nunca se recomienda interrumpir o cambiar bruscamente de FAE sin una discusión informada.

Todas las mujeres embarazadas con epilepsia deberían recibir información sobre el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido e invitárseles a inscribirse.¹⁴

A todas las mujeres con epilepsia se les debe ofrecer una ecografía detallada de acuerdo con las normas del Programa de detección de anomalías fetales del NHS. El inicio del embarazo puede ser una oportunidad para detectar anomalías estructurales. La exploración de anomalías fetales a las 18-20 semanas de gestación puede identificar defectos cardíacos importantes, además de defectos del tubo neural.

Comunicar los riesgos a las mujeres con epilepsia³

A las mujeres epilépticas les preocupa el efecto de la epilepsia y su tratamiento sobre la maternidad. Esto incluye el miedo a dañar al bebé o a no poder cumplir el papel de madre según sus expectativas. Las mujeres epilépticas también consideran que los profesionales sanitarios no conocen bien la epilepsia y los problemas específicos relacionados con el embarazo. Una encuesta realizada a mujeres con epilepsia mostró que al 87% de ellas les gustaría recibir asesoramiento sobre el riesgo de la epilepsia y los FAE para el feto, y que aproximadamente la mitad de ellas desearía tener un papel más proactivo en las discusiones sobre las decisiones de tratamiento.

Las mujeres con epilepsia deben recibir información verbal y escrita sobre el cribado prenatal y sus implicaciones, los riesgos de la autointerrupción de los FAE y los efectos de las crisis y los FAE en el feto y en el embarazo, la lactancia y la anticoncepción.

Las mujeres epilépticas deben ser informadas de que la introducción de algunas precauciones de seguridad puede reducir significativamente el riesgo de accidentes y minimizar la ansiedad. Los profesionales sanitarios deben reconocer las preocupaciones de las mujeres y ser conscientes del efecto de dichas preocupaciones en su adherencia a los FAE. Las mujeres epilépticas deben ser plenamente conscientes de las implicaciones de un futuro embarazo sobre su epilepsia y la salud de sus hijos a corto y largo plazo.

Cualquier información sobre el cribado prenatal de malformaciones congénitas mayores debe destacar las tasas de detección, las limitaciones del rendimiento de la prueba y las implicaciones, como la interrupción del embarazo. Es probable que la percepción del riesgo afecte a la adherencia a los FAE durante el embarazo. Un estudio observacional en mujeres embarazadas con epilepsia que tomaban levetiracetam o carbamazepina mostró que el 15% de las madres interrumpieron el tratamiento durante el embarazo.¹⁵