Mastocitosis y trastornos mastocitarios

Sinónimo: mastocitosis sistémica

¿Qué es la mastocitosis?

La mastocitosis es un trastorno de los mastocitos. Los mastocitos se encuentran en los espacios perivasculares de la mayoría de los tejidos y contienen mediadores proinflamatorios y vasoactivos. Estos mediadores se liberan tras la reticulación del receptor de IgE inducida por alérgenos u otros estímulos.¹

Los trastornos mastocitarios pueden afectar a cualquiera de los siguientes aspectos:

• Proliferación excesiva de mastocitos (mastocitosis).

• Número normal de células pero reactividad anormal.

La liberación excesiva de mediadores puede provocar manifestaciones clínicas como prurito, rubor, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, inestabilidad vascular y anafilaxia. Además, pueden surgir complicaciones cuando los mastocitos se acumulan en la piel, el tracto gastrointestinal, la médula ósea, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.²

Las características clínicas de la mastocitosis sistémica están causadas por la acumulación de mastocitos derivados clonalmente en diferentes tejidos, como la médula ósea, la piel, el tracto gastrointestinal, el hígado y el bazo. La mastocitosis sistémica se clasifica actualmente como una neoplasia mieloproliferativa.³

Tipos de trastornos mastocitarios

Mastocitosis³

Existen tres tipos de mastocitosis: mastocitosis cutánea, mastocitosis sistémica y mastocitosis localizada. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (simplificada aquí) es:

• Mastocitosis cutánea: suele afectar a los niños:

  • Urticaria pigmentosa (mastocitosis cutánea maculopapular): el tipo más común.

  • Mastocitosis cutánea difusa (muy rara).

  • Mastocitoma de piel.

• Mastocitosis sistémica: suele afectar a adultos:

  • Mastocitosis sistémica indolente.

  • Mastocitosis sistémica con enfermedad hematológica de linaje no mastocitario asociada (SM-AHNMD).

  • Mastocitosis sistémica agresiva.

  • Leucemia de mastocitos (muy rara).

• Proliferaciones localizadas de mastocitos (muy raras):

  • Mastocitoma extracutáneo.

  • Sarcoma extracutáneo de mastocitos.

La telangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP) es una forma rara de mastocitosis cutánea, en la que las telangiectasias aparecen junto con la erupción.⁴

Síndrome de activación de mastocitos (SACM)

• El MCAS -sinónimo: trastorno de activación de mastocitos (MCAD)- se caracteriza por la acumulación de mastocitos genéticamente alterados y/o la liberación anormal de mediadores mastocitarios, lo que afecta a las funciones de potencialmente todos los sistemas orgánicos, en particular la piel, el tracto gastrointestinal y los sistemas cardiovascular y nervioso.⁵

• Los pacientes experimentan muchos de los mismos síntomas que en la mastocitosis. La MCAS crónica puede ser difícil de diagnosticar, especialmente cuando los síntomas son leves o atípicos.⁶

• El uso de antihistamínicos y fármacos estabilizadores de la membrana mastocitaria con tratamiento sintomático suele ser eficaz.⁷

La clasificación de las MCAS es un proceso que evoluciona gradualmente, con adiciones y modificaciones periódicas a medida que se conocen más datos sobre la enfermedad. Los sistemas de clasificación actuales se basan en los siguientes criterios:

• Síntomas recurrentes o crónicos de activación de mastocitos.

• Resultados de laboratorio que muestren evidencia de activación de mastocitos (p. ej., un aumento transitorio de la triptasa sérica o de la N-metilhistamina urinaria, o de los metabolitos de la histamina prostaglandina D2 y prostaglandina F2-alfa).

• Respuesta de los síntomas clínicos a la terapia antimediadora.

• Cambios histopatológicos.

Continúa el debate sobre diversos aspectos del diagnóstico, en particular los niveles de corte de los resultados de laboratorio. Cada modificación de la clasificación ha tenido sus detractores en relación con el sobrediagnóstico o el infradiagnóstico.⁸

La Mast Cell Disease Society defiende los siguientes criterios diagnósticos:⁹

• Criterio 1: el paciente presenta síntomas que afectan a dos o más sistemas orgánicos en paralelo, que son recurrentes o crónicos, que no están causados por ninguna otra afección o trastorno distinto de la activación de mastocitos y que requieren tratamiento o terapia.

• Criterio 2: pruebas documentadas de que los mastocitos están directamente implicados en la sintomatología. La mejor forma de demostrarlo es mediante un aumento del nivel sérico de triptasa, por encima del valor basal y dentro de un estrecho margen de tiempo (generalmente aceptado como de una a dos horas) tras un episodio sintomático. Si la estimación de la triptasa no está disponible o es equívoca, pueden utilizarse otras pruebas de mediadores, por ejemplo, la n-metilhistamina urinaria de 24 horas, la prostaglandina-D2 o su metabolito, la 11β-prostaglandina-F2α.

• Criterio 3: una respuesta a los medicamentos que inhiben la acción de la histamina, además de una respuesta completa o importante a los medicamentos que inhiben otros mediadores producidos por los mastocitos o bloquean la liberación de mediadores mastocitarios.

¿Es frecuente la mastocitosis? (Epidemiología)

La mastocitosis es un trastorno poco frecuente con una prevalencia estimada de 1 de cada 10.000 personas.¹⁰ El 95% de la forma sistémica se da en adultos y afecta por igual a hombres y mujeres.¹¹

El 90% de la forma cutánea se da en niños.¹²

Mastocitosis causas (etiología)

Se desconoce la causa, pero probablemente sea multifactorial. En muchos casos (pero no en todos) se encuentra una mutación del oncogén C-KIT D816V.¹³ No hay pruebas de que se trate de una enfermedad hereditaria.³

Síntomas de la mastocitosis¹⁴

Síntomas de la mastocitosis cutánea¹⁵

Urticaria pigmentosa

• La erupción consiste en manchas de color marrón claro, que pican y están elevadas, en cualquier parte del cuerpo.

• Las lesiones se ampollan al frotarlas (signo de Darier) y se enrojecen, hinchan y pican. Esto confirma la presencia de mastocitosis.

• En raras ocasiones, pueden producirse reacciones anafilácticas tras la estimulación mecánica/térmica de las lesiones cutáneas.

• Puede encontrarse dermatografismo en la piel no afectada.¹⁶

• Suele afectar a lactantes a partir de unos pocos meses de edad. Las lesiones pueden persistir y aumentar gradualmente en número durante varios meses o años.

• Los síntomas mejoran gradualmente a medida que el niño crece; la enfermedad suele desaparecer en la pubertad. Cuanto más joven es el paciente y menor es el número de lesiones, mayor es la probabilidad de remisión espontánea. La aparición en la edad adulta aumenta el riesgo de afectación sistémica y persistencia.

Mastocitosis cutánea difusa

• Suele ocurrir en el primer año de vida.

• La erupción es muy pruriginosa, con piel amarillenta y engrosada generalizada.

• Las ampollas son grandes y a veces hemorrágicas; aparecen espontáneamente o tras un traumatismo leve.

• Con una afectación cutánea más extensa, los síntomas sistémicos son más probables. Estos incluyen rubor, cefalea, palpitaciones, dolor abdominal, diarrea, disnea, sibilancias, síncope, shock hipotensor y muerte.

• La aparición precoz de ampollas empeora el pronóstico.

Mastocitoma de piel

Se trata de una lesión macular, papular o nodular de color amarillo, marrón o rojizo.

Síntomas de la mastocitosis sistémica^{14 17 18 19}

Los pacientes pueden presentar síntomas "inexplicables" relacionados con la liberación de mediadores mastocitarios, como inestabilidad vascular, shock anafiláctico, rubefacción, diarrea y cefalea (a veces sin lesiones cutáneas). Existe una amplia gama de síntomas y una variedad de desencadenantes (véase el recuadro anterior). La enfermedad puede desencadenarse por una respuesta anafilactoide a un insecto picador.²⁰

Los posibles síntomas y signos de la mastocitosis sistémica son:

• La piel:

  • Rubor facial (puede ser pruriginoso o quemante).¹⁷

  • Urticaria pigmentosa (como arriba).

• Gastrointestinal:¹⁷

  • Dolor abdominal.

  • Diarrea o esteatorrea (por mala absorción o alteración de la motilidad).

  • Náuseas y vómitos.

  • Hiperacidez, dispepsia y úlceras pépticas.

  • Hepatomegalia y esplenomegalia.

• Cardiovascular:

  • Síncope, hipotensión o shock anafiláctico.

• Hematológicos y óseos:

  • Anemia u otras citopenias (si hay afectación de la médula ósea).

  • Hiperesplenismo.

  • Linfadenopatía.

  • Fracturas (si hay afectación de la médula ósea).

  • En raras ocasiones, un trastorno hemorrágico debido a un anticoagulante similar a la heparina (informe de un caso).¹⁸

• Respiratorio:

  • Broncoespasmo.

  • También se ha descrito congestión nasal y síntomas faríngeos superiores.^{17 21}

• Neurológico:

  • Dolores de cabeza.

  • Neuropatía periférica.

Síntomas de mastocitosis localizada¹⁴

• El mastocitoma es un tumor benigno de crecimiento uniforme.

• El sarcoma de mastocitos es un tumor localmente destructivo.

Posibles desencadenantes de los síntomas de la mastocitosis¹⁴

Pruebas de mastocitosis (investigaciones)¹

• Biopsia de piel (con análisis de mutaciones KIT).

• Análisis de sangre:

  • Hemograma (anemia, trombocitopenia y leucocitosis), estudios de coagulación, pruebas de función renal y pruebas de función hepática.

  • Triptasa sérica - casi todos los pacientes con mastocitosis sistémica tienen triptasa sérica >20 ng/mL.¹⁸

• Los niveles urinarios de metabolitos de histamina (p. ej., 11β-prostaglandinaF2α o N-metilhistamina) pueden estar elevados.²³

• Si se sospecha una afectación sistémica (incluidos la mayoría de los adultos con sospecha de mastocitosis), es necesaria una estadificación completa. Esto incluye:

  • Rx (o TC de tórax) en busca de linfadenopatías.

  • Investigaciones gastrointestinales: por ejemplo, endoscopia y ecografía abdominal.

  • Densitometría ósea y radiografías del esqueleto.

  • Biopsia/aspirado de médula ósea.

• Otras pruebas incluyen:

  • Análisis cromosómico: el 20% de los pacientes con mastocitosis sistémica presentan un cariotipo anormal.

  • Las pruebas moleculares para la mutación KIT D816V son siempre positivas, pero JAK2 V617F raramente lo es.

  • El clon de mastocitos es CD-117 positivo y CD-25 y/o CD-2 positivo. La expresión de CD-25 en los mastocitos se observa en la mastocitosis sistémica, pero no en los estados reactivos de hiperplasia de mastocitos.

Diagnóstico de la mastocitosis

Existe un protocolo de diagnóstico sugerido. Los criterios diagnósticos son:^{1 11}

• Criterios principales:

  • Hallazgo en biopsia de múltiples acumulaciones densas de mastocitos (más del 15% de los mastocitos en grupos) en la médula ósea o en otro tejido no cutáneo.

• Criterios menores:

  • Detección de una mutación puntual en el codón 816 del gen receptor KIT. Puede encontrarse en la médula ósea, la sangre u otros órganos internos.

  • Expresión anormal del mastocito CD25.

  • Nivel sérico de triptasa total persistentemente superior a 20 ng/mL.

  • Presencia de mutación KITD 816V.

  • Presencia de más del 25% de mastocitos atípicos.

• El diagnóstico de mastocitosis sistémica puede establecerse si están presentes un criterio mayor y un criterio menor, o si se cumplen tres criterios menores.

Diagnóstico diferencial

• Otras erupciones pruriginosas - por ejemplo, otras formas de urticaria.

• Otras causas de sofocos:²⁴

  • Síndrome carcinoide.

  • Feocromocitoma.

  • Otras causas de anafilaxia.

  • Raramente, carcinoma medular de tiroides, tumor de células pancreáticas, cáncer renal.

• Otras causas de dolor abdominal, úlcera péptica o enfermedad hepática, entre ellas:

  • Enfermedad inflamatoria intestinal.

  • Síndrome del intestino irritable.

  • Síndromes de malabsorción.

  • Síndrome de Zollinger-Ellison.

  • Otros tipos de hepatitis o cirrosis.

• Otros trastornos hematológicos o mieloproliferativos.

Tratamiento de la mastocitosis^{14 11}

Se trata principalmente de controlar los síntomas, ya que actualmente no existe cura. La mastocitosis sistémica suele ser tratada por hematólogos.

Tratamiento de la anafilaxia aguda¹⁹

• Las personas propensas a sufrir síntomas agudos graves deben evitar los factores desencadenantes en la medida de lo posible, llevar una pulsera de identificación de emergencias médicas o similar y llevar protocolos de tratamiento escritos por su especialista.

• La anafilaxia aguda se trata con adrenalina intramuscular (epinefrina), antihistamínicos (bloqueantes de los receptores _H1 y _H2 ), líquidos y agentes presores.²¹

• Los pacientes con reacciones anafilactoides recurrentes deben llevar adrenalina inyectable (epinefrina) en formato bolígrafo para uso de urgencia.

• Considerar la inmunoterapia contra el veneno de los insectos.

Tratamiento cutáneo y vascular

• Antagonistas de los receptores _H1 y _H2 como la clorfenamina, el ketotifeno y la cimetidina.

• Existen pruebas de que el uso prolongado de antihistamínicos puede afectar a la cognición, por lo que estos fármacos deben ajustarse a la dosis mínima eficaz y utilizarse durante el menor tiempo posible.

• Estabilizadores de mastocitos: cromoglicato sódico, nedocromil y ketotifeno.

• Corticosteroides locales para las lesiones cutáneas. A veces se utiliza la inyección intralesional de esteroides.

• Psoraleno en combinación con tratamiento ultravioleta A (PUVA): proporciona beneficios temporales para las lesiones cutáneas.

Tratamiento del broncoespasmo

Broncodilatadores inhalados - por ejemplo, salbutamol.

Tratamiento gastrointestinal

• Antagonistas de los receptores _H2 o inhibidores de la bomba de protones para la úlcera péptica.

• Cromoglicato sódico oral para la diarrea y el dolor abdominal.²⁵ .

• Anticolinérgicos para la diarrea.

Otros posibles tratamientos sistémicos²⁶

• Los inhibidores de los leucotrienos se han utilizado en el tratamiento de la mastocitosis sistémica.

• Los corticosteroides sistémicos pueden ser útiles para la malabsorción, la ascitis y el dolor óseo, para prevenir la anafilaxia y para la enfermedad cutánea grave.²¹

• La aspirina a dosis bajas puede ser útil para los síntomas resistentes a los antagonistas _H1 y _H2 solos, pero debe iniciarse con precaución y bajo supervisión.²⁷

Tratamiento del dolor óseo

• El cromoglicato sódico oral puede ayudar.²⁵

• Prevención/tratamiento de la osteoporosis: calcio, vitamina D y bifosfonatos.²²

Drogas a evitar²⁸

• Los betabloqueantes están contraindicados en pacientes con mastocitosis sistémica sometidos a cirugía - estos fármacos pueden contrarrestar la adrenalina endógena (epinefrina) y pueden precipitar la anafilaxia.

• Evite los alfabloqueantes y los antagonistas colinérgicos.

Enfermedad agresiva²

• La esplenectomía puede ser útil para pacientes con hiperesplenismo significativo o hipertensión portal (puede reducir la carga de mastocitos y mejorar las citopenias).

• Las formas sistémicas agresivas de mastocitosis pueden tratarse con interferón alfa, interferón alfa pegilado, corticosteroides o cladribina. En algunos casos, pueden considerarse tratamientos más intensivos como el imatinib, o combinaciones de fármacos.²⁶

• El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda la monoterapia con midostaurina como opción para el tratamiento de la mastocitosis sistémica agresiva, la mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada o la leucemia mastocitaria en adultos.²⁹

• En algunos casos extremos puede considerarse el trasplante de médula ósea.³⁰ Se está estudiando la posibilidad de un trasplante de células madre hematopoyéticas.³¹

• Para los pacientes con sarcoma de mastocitos, se ha utilizado la escisión quirúrgica con radiación consecutiva y/o quimioterapia a dosis altas.³² Más recientemente, se ha utilizado la terapia con células madre.²⁸

Tratamiento para niños

Existen directrices para el tratamiento de los niños.^{33 34}

Pronóstico^{2 14}

Mastocitosis cutánea

Los casos infantiles de urticaria pigmentosa y mastocitoma suelen resolverse espontáneamente. Los adultos son más propensos a desarrollar la forma sistémica de la enfermedad.

Mastocitosis sistémica

• No tiene cura conocida y tiende a ser progresiva.

• El pronóstico depende del grado de afectación hematológica y orgánica, como sugiere la clasificación (arriba).

  • La mastocitosis sistémica indolente tiene un pronóstico relativamente bueno: décadas de vida, con tratamiento principalmente sintomático, aunque pueden producirse problemas potencialmente mortales.

  • En la SM-AHNMD, el pronóstico depende de la evolución del trastorno hematológico asociado.

  • La mastocitosis sistémica agresiva y la leucemia de mastocitos tienen peor pronóstico. La supervivencia media de la mastocitosis sistémica agresiva es de 41 meses y la de la leucemia de mastocitos, inferior a seis meses.^{35 36}

Mastocitosis localizada¹⁴

• El mastocitoma es un tumor benigno con un buen pronóstico.

• El sarcoma de mastocitos es localmente destructivo y suele tener mal pronóstico.