¿Qué es la neurofibromatosis?

La neurofibromatosis (NF) es un trastorno genético que causa lesiones en la piel, el sistema nervioso y el esqueleto.

Las neurofibromatosis son trastornos genéticos autosómicos dominantes que abarcan las enfermedades raras NF1, NF2 y schwannomatosis:¹

• Tipo 1 is the more common form and caused by a defect in the gene, NF1, situated at chromosome 17q11.2:²

  • La neurofibromina, el producto del gen, es una proteína ubicua del sistema nervioso y se cree que actúa como un supresor de tumores.

  • La pérdida de neurofibromina conduce a un mayor riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos, pero los efectos de una mutación son altamente variables entre los afectados y pueden aparecer a cualquier edad debido a una variedad de mutaciones, diferente penetración y mosaicismo.

  • El síndrome de Watson es el único subtipo de NF1 que presenta un fenotipo uniforme en las familias y se caracteriza por estenosis pulmonar, deterioro cognitivo, manchas café con leche y pocos neurofibromas cutáneos.

  • Von Recklinghausen acuñó el término 'neurofibroma' en 1881 para describir un tumor benigno que surge de la vaina del nervio periférico. En consecuencia, la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) también se conoce como la enfermedad de Von Recklinghausen.

• Tipo 2 is a central form with CNS tumours rather than skin lesions:

  • Existen schwannomas hereditarios (tumores vestibulares), típicamente bilaterales, pero también meningiomas y ependimomas.

  • La mutación implicada está en el cromosoma 22 en el locus génico 22q12.2.

  • La neurofibromatosis tipo 2 también se conoce como schwannomatosis relacionada con NF2.

• Schwannomatosis is a more recently recognised form of neurofibromatosis, characterised by multiple non-cutaneous schwannomas, histologically benign nerve sheath tumours:³

  • Los pacientes con schwannomatosis presentan abrumadoramente dolor, y el dolor sigue siendo el principal problema clínico e indicación para la cirugía.⁴

  • La resección quirúrgica puede resultar en un buen resultado.⁵ However, surgical resection has a risk of nerve injury, pain may persist after removal of the tumour(s) and tumours may regrow at the same site.¹

Tanto la NF tipo 1 como la tipo 2 se heredan como condiciones autosómicas dominantes, pero en ambos tipos no hay antecedentes familiares en aproximadamente el 50%, lo que refleja la incidencia de nuevas mutaciones.

• La neurofibromatosis tipo 1 representa aproximadamente el 96% de todos los casos de neurofibromatosis. La prevalencia es de 1 en 3,000 nacimientos.⁷ It occurs equally between gender and ethnicities. Fifty percent of patients have a spontaneous mutation, and the other half have an inherited mutation. There is a 100% penetrance with variable expressivity.

• La neurofibromatosis tipo 2 representa aproximadamente el 3% de todos los casos y tiene una prevalencia de alrededor de 1 en 33,000 nacimientos.⁸ There is no gender or race predilection. Neurofibromatosis type 2 has variable presentations amongst different families. A more severe clinical presentation is associated with a frameshift or a nonsense mutation that results in a truncated protein.

• La prevalencia de la schwannomatosis es difícil de evaluar debido a las similitudes clínicas con la NF2 y la falta de una prueba genética confiable en todos los casos, aunque se especula que es tan común como la NF2.⁹

El tumor principal asociado con NF1 es el neurofibroma. Además, las manifestaciones clínicas incluyen displasia ósea, dificultades de aprendizaje y un mayor riesgo de malignidad.

La NF2 incluye schwannomas de múltiples nervios craneales y espinales, especialmente el nervio vestibular, así como otros tumores como meningiomas y ependimomas.

El fenotipo de schwannomatosis se limita a múltiples schwannomas y generalmente se presenta con dolor.

Diagnostic criteria for NF1⁷

Existen criterios diagnósticos para NF1 que requieren al menos dos de siete criterios. Algunos de estos no aparecen hasta la infancia tardía o la adolescencia, por lo que la confirmación del diagnóstico puede retrasarse y se debe hacer un seguimiento a los niños:

• Al menos seis manchas café con leche o máculas hiperpigmentadas. Deben tener al menos 5 mm de ancho en niños menores de 10 años y 15 mm en adultos.

• Pecas axilares o inguinales.

• Dos o más neurofibromas típicos o un neurofibroma plexiforme.

• Glioma del nervio óptico.

• Dos o más hamartomas del iris. Se llaman nódulos de Lisch y se observan mediante examen con lámpara de hendidura.

• Displasia esfenoidal o anomalías típicas de los huesos largos como la artrosis.

• Tener un pariente de primer grado con NF1.

• Una variante patogénica heterocigota de NF1 con una fracción de alelo variante del 50% en tejido aparentemente normal, como los glóbulos blancos.¹¹

Criterios diagnósticos para NF2¹²

Los siguientes criterios diagnósticos fueron desarrollados para NF2 en 2022:

Any uno of the following is sufficient to make the diagnosis:

• Schwannomas vestibulares bilaterales.

• Una variante patogénica idéntica de NF2 (en pruebas genéticas) en al menos 2 tumores relacionados con NF2 anatómicamente distintos (schwannoma, meningioma, ependimoma).

Alternativamente, se puede hacer un diagnóstico si se cumplen 2 criterios mayores, o 1 mayor y 2 menores, de los siguientes:

Criterios mayores:

• Un schwannoma vestibular unilateral.

• Un pariente de primer grado, que no sea un hermano, con NF2.

• 2 o más meningiomas.

• Una variante patogénica de NF2 identificada en un tejido no afectado, como la sangre.

Criterios menores:

• Un ependimoma, meningioma o schwannoma. (Estos pueden contarse más de una vez, por ejemplo, dos schwannomas distintos cuentan como 2 criterios menores - aunque nota que 2 meningiomas cuentan como un criterio mayor).

• Una catarata subcapsular o cortical juvenil, hamartoma retiniano, membrana epirretiniana en una persona menor de 40 años.

Criterios diagnósticos para Schwannomatosis¹²

Actualmente, el diagnóstico se puede realizar sobre una base molecular o clínica. Clínicamente, los criterios son:

• Al menos 2 o más lesiones en las imágenes que sean consistentes con schwannomas no intradérmicos, y:

• Confirmación patológica de al menos 1 schwannoma o tumor híbrido de vaina nerviosa.

Los criterios genéticos se basan en la presencia de variantes genéticas patogénicas conocidas en 2 o más schwannomas o tumores híbridos de la vaina nerviosa, o la presencia de una variante genética patogénica en un schwannoma o tumor híbrido de la vaina nerviosa y también en un tejido no afectado, como la sangre.

Características dérmicas

• Las manchas café con leche son a menudo los primeros hallazgos en NF1. Pueden estar presentes al nacer o aparecer con el tiempo. Usualmente aumentan en tamaño y número durante la infancia. 1-2 manchas café con leche ocurren en el 10% de la población general. Los niños con 3-5 manchas café con leche, pero sin otros signos de NF1, deben ser seguidos, ya que podrían tener NF1 o NF2 en mosaico.

• Las pecas axilares o inguinales son raras al nacer, pero aparecen durante la infancia y la adolescencia.

• Las manchas café con leche y las pecas en los pliegues de la piel generalmente no causan complicaciones; sin embargo, algunos pacientes se sienten angustiados por la apariencia de esta pigmentación y pueden beneficiarse del asesoramiento sobre camuflaje de la piel. No hay evidencia que respalde el uso rutinario del tratamiento con láser para las manchas café con leche.

• Las máculas hipopigmentadas pueden coexistir con las manchas café-au-lait en NF1 y se encuentran en una distribución similar.

• La urticaria pigmentosa puede observarse en un pequeño subconjunto de bebés. Es una acumulación de mastocitos dentro de la dermis.

• El naevus anémico y los angiomas benignos de cereza (manchas de Campbell de Morgan) se observan con más frecuencia en NF1 que en la población general.

• Los xantogranulomas juveniles son pápulas naranjas benignas que aparecen transitoriamente en la cabeza y el tronco en el 1% de los niños pequeños. La sugerencia de un mayor riesgo de leucemia mieloide crónica en niños con NF1 y xantogranulomas no se ha confirmado y no se recomienda realizar pruebas hematológicas de rutina en este grupo.

Neurofibromas

• Pueden estar en la piel o en los tejidos subcutáneos. Las lesiones profundas pueden requerir palpación para su detección, pero las lesiones cutáneas pueden aparecer inicialmente como pequeñas pápulas en el tronco, las extremidades, el cuero cabelludo o la cara.

• Los neurofibromas cutáneos se encuentran en la mayoría de los individuos con NF1, son raros en la primera infancia pero tienden a desarrollarse en la adolescencia tardía o en los primeros veinte años. Puede haber un aumento en el número y un crecimiento de las lesiones existentes durante la pubertad o el embarazo.

• Los neurofibromas cutáneos rara vez parecen sufrir una transformación maligna. Sin embargo, pueden engancharse en la ropa y/o causar molestias estéticas, escozor o picazón.

• Los neurofibromas subcutáneos pueden ser sensibles al tacto y causar hormigueo en la distribución del nervio afectado. Ocasionalmente ocurre un cambio maligno: si se produce un crecimiento rápido, consulte a un especialista, ya que la extirpación puede resultar en daño nervioso.

• Los neurofibromas plexiformes tienen potencial maligno.⁶ There is an 8% to 13% risk for plexiform neurofibromas to develop into malignant peripheral nerve sheath tumours. This should be suspected if there is a pain for more than one month, new neurological deficits, change of the neurofibroma from soft to hard, or rapid increase in size. These malignancies are treated with wide local excision. Imatinib has been shown to decrease plexiform neurofibroma size.

• En NF2, se puede observar polineuropatía sensoriomotora y puede haber tumores identificables a lo largo de los nervios periféricos relevantes.

Problemas oculares

• Los tumores del nervio óptico (gliomas) ocurren en aproximadamente el 15% de los niños con NF1.¹³

• A menudo son asintomáticos, pero con el tiempo, los tumores pueden causar pérdida de agudeza visual, visión de color anormal, pérdida del campo visual, estrabismo, anomalías pupilares, disco óptico pálido, proptosis y disfunción hipotalámica. El riesgo es mayor en aquellos menores de 7 años. Los niños pequeños rara vez se quejan de deterioro visual temprano y, a veces, no se detecta hasta que está avanzado, con pérdida visual bilateral. Los padres deben estar atentos a posibles indicadores de problemas: no recoger juguetes pequeños o chocar con objetos.

• La presentación más común son los defectos asimétricos del campo visual. Los gliomas del nervio óptico ocasionalmente comienzan a causar síntomas en niños mayores o incluso en adultos. También pueden experimentar regresión espontánea.

• Los nódulos de Lisch generalmente solo se ven con lámpara de hendidura. Ocasionalmente, pueden ser visibles a través del oftalmoscopio.

• Las anomalías coroidales irregulares y los vasos retinianos en espiral a veces se observan en pacientes con NF1.

• En NF2, las cataratas subcapsulares posteriores o juveniles pueden preceder a los síntomas del SNC. Estas cataratas pueden progresar con el tiempo, afectando la agudeza visual. Algunos tienen hamartomas retinianos o membranas epirretinianas que no siempre son significativas para la visión.

Problemas esqueléticos

• La displasia esfenoidal generalmente no causa problemas, pero puede provocar herniación a través del defecto óseo. Los pacientes con neurofibroma plexiforme del párpado o la región temporal a menudo tienen displasia esfenoidal ipsilateral.

• La pseudoartrosis congénita puede ser evidente al nacer. La curvatura de la tibia es la presentación más común y ocurre en aproximadamente el 2% de aquellos con NF1. El adelgazamiento y la angulación de los huesos largos con prominencia de la tibia anterior y deformidad progresiva pueden ocurrir a lo largo de la primera infancia. La curvatura del antebrazo es menos común. La fractura puede ocurrir espontáneamente o después de una lesión trivial, y se debe considerar la NF como un diferencial para lesiones no accidentales.

• La caja torácica puede ser asimétrica con ensanchamiento o prominencia de las costillas inferiores. Afecta a algunos niños con NF1, pero rara vez requiere corrección quirúrgica.

• La escoliosis puede ocurrir con o sin cifosis. Esto puede hacerse evidente en la infancia o adolescencia y las adolescentes se ven afectadas con más frecuencia que los niños. Si comienza antes de los 10 años, la escoliosis tiene un mal pronóstico y es probable que progrese rápidamente. La escoliosis detectada en la adolescencia debe ser monitoreada, pero es menos probable que requiera intervención ortopédica.

• La NF1 causa alteraciones en el mantenimiento óseo y reduce la densidad mineral ósea. Esté atento a la posibilidad de osteoporosis.

Problemas neurológicos

• Las complicaciones neurológicas se desarrollan a partir de tumores y malformaciones, incluida la estenosis del acueducto. La deformidad del cráneo debido a la displasia del ala esfenoidal puede llevar a exoftalmos pulsátil.

• Los meningiomas intracraneales se diagnostican en el 45-58% de las personas con NF2, y los meningiomas espinales se diagnostican en aproximadamente el 20%.¹⁴

• La escoliosis severa puede deformar la columna vertebral, causando compresión de la médula y compromiso respiratorio.

• La presión sobre los nervios periféricos y espinales y la médula espinal también tendrá secuelas neurológicas.

• La epilepsia suele ser leve y solo ocurre en el 6-7% de los individuos con NF1.

• La estenosis/oclusión de la arteria carótida y el aneurisma cerebral pueden ocurrir con NF1.

• Patients should be advised to seek urgent help where they experience acute or progressive sensory disturbance, motor deficit and inco-ordination or sphincter disturbance, which may indicate an intracranial lesion or compresión de la médula espinal.

• Cognitive problems are the most common neurological complication and usually present as an IQ in the low average range. Specific learning problems occur in one to two thirds of children with NF1. The cause of cognitive problems in NF is not known. Children and adolescents with NF are more likely to have trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH); la incidencia es alta, alrededor del 40%.¹⁵

Problemas cardiovasculares

• Enfermedad cardíaca congénita (pulmonary stenosis and hypertension) are associated with NF.

• La estenosis de la arteria renal ocurre en aproximadamente el 2% de aquellos con NF1, por lo que la NF debería ser un diagnóstico considerado en niños hipertensos, adultos jóvenes y mujeres embarazadas, así como en hipertensión refractaria en personas mayores y aquellos con un soplo abdominal.

• El feocromocitoma ocurre de manera similar en aproximadamente el 2% de aquellos con NF1. Alrededor del 12% de estos tumores son malignos.

Otros problemas/complicaciones clínicas pueden incluir:

• Respiratorio - pulmonary manifestations of NF1, which usually include bilateral basal reticulations and apical bullae and cysts, are reported in 10-20% of adult patients.⁷

• Gastrointestinal (GI) - abdominal bloating, pain, dyspepsia, haemorrhage and constipation may suggest a GI neurofibroma. Carcinoid tumours may give rise to facial flushing, diarrhoea, right-sided cardiac lesions, facial telangiectasias and bronchoconstriction. GI stromal tumours are also associated with NF1 and may present with anaemia and GI bleeding.

• Psicológico - disfigurement and the unpredictable course of NF may cause anxiety and depression. Parents of children with NF1 report a profound impact of NF on physical, social, behavioural and emotional aspects of their quality of life.¹⁶ Children with NF1 can have difficulties forming friendships and developing social skills.¹⁷

• Endocrino - precocious puberty occurs in about 3% and is associated with tumours of the optic chiasma.¹⁸

• Obstetricia - there appears to be an increased risk of perinatal complications in NF1, with a higher stillbirth rate, intrauterine growth restriction and caesarean section rate. During pregnancy, neurofibromas may grow in size and number and there is the risk of cord compression if spinal plexiform neurofibromas expand. Obstetricians should also ensure pelvic neurofibromas do not impede delivery of the baby.

NB: las exploraciones de resonancia magnética cerebral y espinal de referencia y las imágenes de rutina del tórax y el abdomen para identificar tumores asintomáticos en NF1 no influyen en el manejo y no se recomiendan.¹⁹

Radiografía simple

• La ectasia dural se observa a menudo en las radiografías de la columna vertebral. Puede sugerir una escoliosis progresiva futura.

• Se requieren radiografías si:

  • Existen posibles defectos de modelado en los huesos largos o costillas.

  • Existe preocupación de que una lesión ósea pueda estar adyacente a un neurofibroma plexiforme.

  • La escoliosis se observa en el examen clínico.

  • Existe dolor óseo.

Escaneos

Es posible que se requiera una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM):

• La resonancia magnética es preferida para la imagen diagnóstica de la cabeza. Las lesiones hiperintensas en la resonancia magnética cerebral ponderada en T2 probablemente son causadas por mielinización aberrante o gliosis y son patognomónicas de NF1. Ocurren más comúnmente en niños de 8 a 16 años, pero tienden a desaparecer en la adultez. Están asociadas con deterioro cognitivo. La presencia de estas lesiones puede ayudar en el diagnóstico de NF1, pero no se justifica una resonancia magnética bajo anestesia para este propósito en niños pequeños.¹⁹

• Considere realizar tomografías computarizadas o resonancias magnéticas para verificar el tamaño ventricular si el perímetro cefálico de un lactante está aumentando rápidamente. La hidrocefalia es rara en NF1.

• La resonancia magnética puede evaluar los nervios ópticos o el quiasma óptico. Está indicada para palidez del nervio óptico, cambios visuales, proptosis o pubertad precoz.

• Considere realizar escáneres de resonancia magnética de la cabeza si los dolores de cabeza aumentan en frecuencia o intensidad con el tiempo. Los tumores cerebrales son más comunes en NF2 que en NF1.

• La resonancia magnética también puede ser útil para evaluar masas mediastínicas, tumores de la médula espinal, neurofibromas plexiformes profundos, lesiones abdominales y pélvicas y neurofibromas del plexo braquial o sacro.

Electrofisiología

• Si ocurren convulsiones, se requiere electroencefalografía (EEG) en la evaluación.

• La mielografía es ocasionalmente útil para aclarar la extensión de un tumor de la médula espinal, pero, generalmente, la resonancia magnética por sí sola es suficiente.

• Los potenciales evocados visuales (PEV) pueden ser útiles para detectar gliomas del nervio óptico o evaluar la progresión del tumor en tumores de la vía óptica.

Examen con lámpara de hendidura

Esto generalmente requiere la experiencia de un oftalmólogo:

• El examen con lámpara de hendidura puede proporcionar información diagnóstica esencial en niños mayores y adultos que presentan solo un criterio clínico, como múltiples manchas café con leche.

• La frecuencia de los nódulos de Lisch aumenta con la edad. Se observan en más del 95% de las personas con NF1 que tienen más de 10 años.

• El examen con lámpara de hendidura es valioso para determinar si los padres de un niño afectado portan la mutación NF1, incluso en ausencia de cualquier otra característica de la enfermedad.

Pruebas genéticas

The diagnosis of NF is usually made on clinical grounds, without the need for genetic testing.

Las pruebas genéticas son más útiles en personas para quienes se sospecha NF, pero no se puede confirmar solo con criterios clínicos.²⁰ Genetic testing is complicated by the frequent presence of mosaicism (where the pathogenic mutation is present in only some cells, and not others), and by limited genotype-phenotype correlations, which mean that genotype determination may have limited utility in predicting disease severity or specific complications.²¹

Pruebas de audición

Pruebas de audición and vestibular function are important in NF2.

¿Tipo 1 o tipo 2 NF?

• El tipo 1 tiende a presentarse en la infancia o adolescencia, mientras que el tipo 2 generalmente se presenta en adultos menores de 40 años, y principalmente en los 20.

• Aproximadamente el 45% de los casos de tipo 2 presentan problemas auditivos como sordera y tinnitus, con o sin pérdida de equilibrio o debilidad facial debido a schwannomas vestibulares.

• Las manchas café con leche son la característica habitual y temprana de la NF1, pero rara vez hay más de seis manchas en la NF2. Rara vez muestra pecas axilares o inguinales.

• Múltiples lesiones subcutáneas pueden ser indistinguibles entre las dos.

• Las opacidades lenticulares subcapsulares posteriores, incluso en la infancia, serían sugestivas de NF2, mientras que los nódulos de Lisch serían diagnósticos de NF1.

Otras condiciones con manchas café con leche incluyen:

• síndrome de McCune-Albright.

• Síndromes de reparación del ADN.

• Cáncer de colon hereditario no polipósico.

Otras condiciones con máculas pigmentadas incluyen:

• Melanosis neurocutánea.

• Síndrome de Peutz-Jeghers.

Otros síndromes de sobrecrecimiento localizado incluyen:

• Síndrome de Klippel-Trénaunay.

• Síndrome de Proteus.

El cuidado es en gran medida una cuestión de monitorear el progreso e intervenir adecuadamente cuando los tumores producen síntomas de presión o se comportan de una manera que sugiere un cambio maligno.

Manejo de la neurofibromatosis tipo 1

• Las manchas café con leche y los neurofibromas son benignos y no requieren tratamiento.

• La escisión quirúrgica puede realizarse en lesiones sintomáticas, pero puede ocurrir recurrencia.

• Los neurofibromas plexiformes que se desarrollan en tumores malignos de la vaina del nervio periférico deben tratarse con una escisión local amplia. Se ha demostrado que el imatinib reduce el tamaño de los neurofibromas plexiformes.

• El monitoreo de cualquier cambio neurológico y la derivación a un neurólogo son fundamentales. Estos cambios pueden deberse al desarrollo de tumores. Se recomienda una evaluación oftalmológica constante para observar el desarrollo de gliomas ópticos. La quimioterapia es el tratamiento de elección para los gliomas ópticos.

• Es importante monitorear a los niños por dificultades de aprendizaje y problemas de comportamiento. El asesoramiento puede ser beneficioso para los pacientes para proporcionar apoyo con respecto al patrón de herencia autosómica dominante de la enfermedad.

Manejo de la neurofibromatosis tipo 2

• Estos pacientes requieren una evaluación de su audición. La evaluación oftalmológica, la resonancia magnética, la audiología y los potenciales evocados del tronco encefálico son importantes para el manejo de estos pacientes.

• La cirugía sigue siendo el tratamiento de primera línea para los tumores sintomáticos, pero hay una tasa de recurrencia del 44%. Se puede utilizar la radiación, pero aumenta el riesgo de transformación maligna.

• Bevacizumab, un inhibidor de VEGF, es un anticuerpo monoclonal y puede usarse para tratar médicamente a pacientes con neurofibromatosis tipo 2. Disminuyó el tamaño del tumor en el 53% de los casos y mejoró la audición en el 57%.⁸

• Los pacientes con sospecha de neurofibromatosis tipo 2 deben someterse a una resonancia magnética de la cabeza y la columna vertebral. Es importante obtener cortes finos a través de los conductos auditivos internos. El tratamiento se realiza si el tumor está comprimiendo el tronco encefálico o previniendo la pérdida auditiva.

• Todos los niños con enfermedad no complicada deben ser evaluados anualmente, idealmente por un pediatra en cada área para facilitar la atención coordinada. Los jóvenes adultos (16-25 años) necesitarán educación sobre la NF y sus posibles complicaciones, incluyendo el asesoramiento reproductivo.

Manejo de schwannomatosis¹

• El manejo actual del dolor es mediante cirugía o medicación para el alivio del dolor.

• Los tumores observados en la schwannomatosis suelen ser más complicados que los schwannomas esporádicos y, por lo tanto, requieren atención especializada para asegurar una resección exitosa mientras se minimiza el riesgo de lesión nerviosa.

• Aunque la resección frecuentemente resulta en una mejora dramática del dolor, cuantos más tumores se resecan, menos efectiva es la cirugía para el control del dolor.

• Ha habido algunos informes anecdóticos de que se desarrolla una forma secundaria de dolor en todo el cuerpo, especialmente después de que un paciente ha pasado por múltiples resecciones de tumores.

A los adultos mayores se les debe ofrecer la oportunidad de asistir a la clínica anualmente:

• Los adultos con enfermedad grave generalmente ya habrán sido identificados en esta etapa y necesitan un seguimiento de por vida en una clínica especializada dedicada.

• Aquellos con enfermedad leve tienen un riesgo mucho menor de complicaciones, pero deben realizarse al menos controles anuales de presión arterial y estar atentos para consultar a su médico de cabecera (quien puede derivarlos si es necesario) si experimentan síntomas inusuales.

Medicamento

Es posible que se necesiten medicamentos adicionales para problemas secundarios como hipertensión, epilepsia o TDAH.

Cirugía

Neurofibromas

• Los neurofibromas que presionan estructuras vitales, obstruyen la visión o crecen rápidamente necesitan atención urgente.

• Los neurofibromas plexiformes pueden ser difíciles. A menudo recurren después de la resección porque quedan restos celulares residuales en lo profundo de los tejidos blandos.

• Los neurofibromas en el cuero cabelludo, a lo largo de la línea del cabello o alrededor de la cintura donde la ropa roza pueden causar irritación y malestar y merecen ser eliminados.

• En NF2, ha habido cierto éxito con los implantes cocleares para el neuroma acústico bilateral.²²

• El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) ha aprobado el uso de selumetinib para el tratamiento de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables asociados con la neurofibromatosis tipo 1 en niños de 3 años en adelante.²³

Tumores de la médula espinal

• Se requiere atención inmediata si aparecen síntomas neurológicos. La resección de tumores de la médula espinal es bastante difícil, pero puede ser necesaria para prevenir la paraplejía o cuadriplejía progresiva.

• Para algunos pacientes, la intervención quirúrgica puede no curar, pero proporciona una valiosa paliación.

Cirugía ortopédica

• La escoliosis de rápida progresión o los defectos óseos severos necesitan atención urgente.

• La derivación temprana para la escoliosis da los mejores resultados.

• Los defectos en los huesos largos pueden requerir amputación, pero las técnicas modernas de inmovilización y yeso han reducido la necesidad.

Cirugía vascular

• La angioplastia renal transluminal percutánea (PTRAA) puede ser efectiva en el tratamiento de algunas estenosis de la arteria renal debido a displasia fibromuscular.

• Otros pueden requerir reparación quirúrgica y anastomosis de la arteria renal.

• Las personas con NF tienen un mayor riesgo de tumores cerebrales, leucemia y otras malignidades de origen de la cresta neural, incluidos los neurofibrosarcomas.²⁴

• Los tumores cerebrales son bastante más comunes en NF2.

• Ocasionalmente, los tumores de la vaina del nervio periférico sufren cambios malignos en NF1 pero no en NF2.

• Los tumores malignos de la vaina del nervio periférico son la principal malignidad de tejidos blandos asociada con NF1. Se sabe que estos tumores ocurren con alta frecuencia y conducen a una baja supervivencia.²⁵

• El Tipo 1, en particular, es tan variado en su manifestación, que es difícil predecir el resultado, ya que el fenotipo es tan variable incluso dentro de las familias afectadas.

• La mayoría de las personas con NF1 llevan vidas relativamente largas y saludables, pero sí reduce la esperanza de vida.²⁶

• NF2 generalmente tiene un peor pronóstico. Gran parte de la morbilidad de estos tumores resulta de su tratamiento. La detección temprana y la atención rápida a las complicaciones pueden reducir la morbilidad y mortalidad general.

El riesgo de que un individuo afectado con NF1 o NF2 transmita la enfermedad a su hijo es del 50%, pero esto no puede predecir la gravedad de cualquier enfermedad heredada. Cuando se consideran las complicaciones que causan morbilidad de por vida o mortalidad temprana en NF1, el riesgo de tener un hijo gravemente afectado es de aproximadamente 1 en 12.

Cuando los padres han tenido el primer hijo afectado conocido en una familia, ambos padres deben ser examinados para detectar estigmas cutáneos o nódulos de Lisch. Se puede descubrir que tienen una forma segmentaria o en mosaico de NF y, por lo tanto, estar en riesgo de tener otro hijo afectado. Cuando no hay signos clínicos, la condición del hijo afectado habrá surgido debido a una mutación de novo, y el riesgo para los padres de tener otro hijo con NF1 es extremadamente pequeño (menos del 1%).

La mutación del gen NF1 ahora se puede encontrar en el 85-95% de los casos. Las pruebas prenatales son posibles utilizando ADN fetal extraído de la muestra de vellosidades coriónicas o de la amniocentesis. Muchos no desean la evaluación prenatal porque no puede determinar la gravedad de la enfermedad. También está disponible el diagnóstico genético preimplantacional. Se debe aconsejar el asesoramiento genético antes de la concepción en todas las personas con NF.