Neurofibromatosis

¿Qué es la neurofibromatosis?

La neurofibromatosis (NF) es un trastorno genético que provoca lesiones en la piel, el sistema nervioso y el esqueleto.

Las neurofibromatosis son trastornos genéticos autosómicos dominantes que engloban las enfermedades raras NF1, NF2 y schwannomatosis:¹

• El tipo 1 es la forma más común y está causada por un defecto en el gen NF1, situado en el cromosoma 17q11.2:²

  • La neurofibromina, producto del gen, es una proteína ubicua del sistema nervioso y se cree que actúa como supresor tumoral.

  • La pérdida de neurofibromina conlleva un mayor riesgo de desarrollar tumores benignos y malignos, pero los efectos de una mutación son muy variables entre los afectados y pueden aparecer a cualquier edad debido a la variedad de mutaciones, la distinta penetración y el mosaicismo.

  • El síndrome de Watson es el único subtipo de NF1 que presenta un fenotipo uniforme en las familias y se caracteriza por estenosis pulmonar, deterioro cognitivo, manchas café con leche y pocos neurofibromas cutáneos.

  • Von Recklinghausen acuñó el término "neurofibroma" en 1881 para describir un tumor benigno originado en la vaina del nervio periférico. Por consiguiente, la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) también se conoce como enfermedad de Von Recklinghausen.

• El tipo 2 es una forma central con tumores del SNC en lugar de lesiones cutáneas:

  • Existen schwannomas hereditarios (tumores vestibulares), típicamente bilaterales, pero también meningiomas y ependimomas.

  • La mutación implicada se encuentra en el cromosoma 22, en el locus genético 22q12.2.

  • La neurofibromatosis de tipo 2 también se conoce como schwannomatosis relacionada con la NF2.

• La schwannomatosis es una forma más reciente de neurofibromatosis, caracterizada por múltiples schwannomas no cutáneos, tumores histológicamente benignos de la vaina nerviosa:³

  • Los pacientes con schwannomatosis presentan dolor en su inmensa mayoría, y el dolor sigue siendo el principal problema clínico e indicación de cirugía.⁴

  • La resección quirúrgica puede dar lugar a un buen resultado.⁵ Sin embargo, la resección quirúrgica conlleva un riesgo de lesión nerviosa, el dolor puede persistir tras la extirpación del tumor o tumores y éstos pueden volver a crecer en el mismo lugar.¹

¿Es frecuente la neurofibromatosis? (Epidemiología)⁶

Tanto la NF de tipo 1 como la de tipo 2 se heredan como enfermedades autosómicas dominantes pero, para ambos tipos, no hay antecedentes familiares en aproximadamente el 50%, lo que refleja la incidencia de nuevas mutaciones.

• La neurofibromatosis de tipo 1 representa aproximadamente el 96% de todos los casos de neurofibromatosis. La prevalencia es de 1 de cada 3.000 nacimientos.⁷ Se da por igual entre sexos y etnias. El 50% de los pacientes presentan una mutación espontánea y la otra mitad una mutación hereditaria. Existe una penetrancia del 100% con expresividad variable.

• La neurofibromatosis tipo 2 representa alrededor del 3% de todos los casos y tiene una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 33.000 nacimientos.⁸ No hay predilección por el sexo o la raza. La neurofibromatosis tipo 2 tiene presentaciones variables entre las distintas familias. Una presentación clínica más grave se asocia a una mutación sin sentido o con desplazamiento del marco de lectura que da lugar a una proteína truncada.

• La prevalencia de la schwannomatosis es difícil de evaluar dadas las similitudes clínicas con la NF2 y la falta de una prueba genética fiable en todos los casos, aunque se especula que es tan frecuente como la NF2.⁹

Síntomas de la neurofibromatosis (presentación)¹⁰

El principal tumor asociado a la NF1 es el neurofibroma. Además, las manifestaciones clínicas incluyen displasia ósea, dificultades de aprendizaje y un mayor riesgo de malignidad.

La NF2 incluye schwannomas de múltiples nervios craneales y espinales, especialmente del nervio vestibular, así como otros tumores como meningiomas y ependimomas.

El fenotipo de la schwannomatosis se limita a schwannomas múltiples y suele cursar con dolor.

Criterios diagnósticos de la NF1⁷

Existen criterios diagnósticos para la NF1 que requieren al menos dos de siete criterios. Algunos de ellos no aparecen hasta la infancia tardía o la adolescencia, por lo que la confirmación del diagnóstico puede retrasarse y los niños deben ser objeto de seguimiento:

• Al menos seis manchas café con leche o máculas hiperpigmentadas. Deben tener al menos 5 mm de ancho en niños menores de 10 años y 15 mm en adultos.

• Pecas axilares o inguinales.

• Dos o más neurofibromas típicos o un neurofibroma plexiforme.

• Glioma del nervio óptico.

• Dos o más hamartomas del iris. Se denominan nódulos de Lisch y se observan mediante examen con lámpara de hendidura.

• Displasia del esfenoides o anomalías típicas de los huesos largos como la artrosis.

• Tener un familiar de primer grado con NF1.

• Una variante heterocigota patogénica de la NF1 con una fracción alélica variante del 50% en tejidos aparentemente normales, como los glóbulos blancos.¹¹

Criterios diagnósticos de la NF2¹²

En 2022 se desarrollaron los siguientes criterios diagnósticos para la NF2:

Cualquiera de los siguientes es suficiente para hacer el diagnóstico:

• Schwannomas vestibulares bilaterales.

• Una variante patogénica NF2 idéntica (en las pruebas genéticas) en al menos 2 tumores relacionados con la NF2 anatómicamente distintos (schwannoma, meningioma, ependimoma).

Alternativamente, se puede hacer un diagnóstico si se cumplen 2 criterios mayores, o 1 mayor y 2 menores, de los siguientes:

Criterios principales:

• Un schwannoma vestibular unilateral.

• Un familiar de primer grado, que no sea un hermano, con NF2.

• 2 o más meningiomas.

• Una variante patogénica de la NF2 identificada en un tejido no afectado, como la sangre.

Criterios menores:

• Un ependimoma, un meningioma o un schwannoma. (Estos pueden contarse más de una vez, por ejemplo, dos schwannomas distintos cuentan como 2 criterios menores - aunque tenga en cuenta que 2 meningomas cuentan como un criterio mayor).

• A juvenile subcapsular or cortical cataract, retinal hamartoma, epiretinal membrane in a person aged < 40 years.

Criterios diagnósticos de la schwannomatosis¹²

Actualmente, el diagnóstico puede hacerse sobre una base molecular o clínica. Clínicamente los criterios son:

• Al menos 2 o más lesiones en el diagnóstico por imagen compatibles con schwannomas no intradérmicos, y:

• Confirmación patológica de al menos 1 schwannoma o tumor híbrido de la vaina nerviosa.

Los criterios genéticos se basan en la presencia de variantes genéticas patogénicas conocidas en 2 o más schwannomas o tumores híbridos de vaina nerviosa, o en la presencia de una variante genética patogénica en un schwannoma o tumor híbrido de vaina nerviosa y también en un tejido no afectado, como la sangre.

Características dérmicas

• Las manchas de color café con leche suelen ser los primeros hallazgos en la NF1. Pueden estar presentes al nacer o aparecer con el tiempo. Suelen aumentar en tamaño y número durante la infancia. El 10% de la población general presenta 1-2 manchas café con leche. Los niños con 3-5 manchas café con leche, pero sin otros signos de NF1, deben ser objeto de seguimiento, ya que podrían tener NF1 o NF2 en mosaico.

• Las pecas axilares o inguinales son poco frecuentes al nacer, pero aparecen a lo largo de la infancia y la adolescencia.

• Las manchas café con leche y las pecas en los pliegues cutáneos no suelen causar complicaciones; sin embargo, algunos pacientes se sienten angustiados por el aspecto de esta pigmentación y pueden recibir consejos para camuflar la piel. No existen pruebas que apoyen el uso rutinario del tratamiento con láser para las manchas café con leche.

• Las máculas hipopigmentadas pueden coexistir con las manchas café con leche en la NF1 y se encuentran en una distribución similar.

• La urticaria pigmentosa puede observarse en un pequeño subgrupo de lactantes. Se trata de una acumulación de mastocitos en la dermis.

• El nevo anémico y los angiomas cereza benignos (manchas de Campbell de Morgan) se observan con mayor frecuencia en la NF1 que en la población general.

• Los xantogranulomas juveniles son pápulas anaranjadas benignas que aparecen transitoriamente en la cabeza y el tronco en el 1% de los niños pequeños. La sugerencia de un mayor riesgo de leucemia mieloide crónica en niños con NF1 y xantogranulomas no se ha confirmado y no se recomienda realizar pruebas hematológicas rutinarias en este grupo.

Neurofibromas

• Pueden estar en la piel o en los tejidos subcutáneos. Las lesiones profundas pueden requerir palpación para su detección, pero las lesiones cutáneas pueden aparecer inicialmente como pequeñas pápulas en el tronco, las extremidades, el cuero cabelludo o la cara.

• Los neurofibromas cutáneos se encuentran en la mayoría de los individuos con NF1, son raros en la primera infancia pero tienden a desarrollarse al final de la adolescencia o al principio de la veintena. Puede haber un aumento del número y un crecimiento de las lesiones existentes en la pubertad o en el embarazo.

• Los neurofibromas cutáneos rara vez parecen sufrir una transformación maligna. Sin embargo, pueden engancharse en la ropa y/o causar vergüenza estética, escozor o picor.

• Los neurofibromas subcutáneos pueden ser sensibles al tacto y causar hormigueo en la distribución del nervio afectado. Ocasionalmente se producen cambios malignos: si se produce un crecimiento rápido, consulte a un especialista, ya que la extirpación puede provocar daños en el nervio.

• Los neurofibromas plexiformes tienen potencial maligno.⁶ Existe un riesgo del 8% al 13% de que los neurofibromas plexiformes se conviertan en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica. Debe sospecharse si hay dolor durante más de un mes, nuevos déficits neurológicos, cambio del neurofibroma de blando a duro o aumento rápido de tamaño. Estos tumores se tratan con una escisión local amplia. Se ha demostrado que el imatinib reduce el tamaño del neurofibroma plexiforme.

• En la NF2, puede observarse polineuropatía sensitivomotora y puede haber tumores identificables a lo largo de los nervios periféricos relevantes.

Problemas oculares

• Los tumores del nervio óptico (gliomas) aparecen en aproximadamente el 15% de los niños con NF1.¹³

• Suelen ser asintomáticos pero, con el tiempo, los tumores pueden causar pérdida de agudeza visual, visión anormal de los colores, pérdida del campo visual, estrabismo, anomalías pupilares, palidez del disco óptico, proptosis y disfunción hipotalámica. El riesgo es mayor en los menores de 7 años. Los niños pequeños rara vez se quejan de discapacidad visual precoz y a veces no se detecta hasta que está avanzada, con pérdida visual bilateral. Los padres deben estar atentos a posibles indicadores de problemas, como la incapacidad para coger juguetes pequeños o chocar con las cosas.

• La presentación más frecuente son los defectos asimétricos del campo visual. En ocasiones, los gliomas del nervio óptico empiezan a causar síntomas en niños mayores o incluso en adultos. También pueden sufrir una regresión espontánea.

• Los nódulos de Lisch sólo suelen verse con la lámpara de hendidura. Ocasionalmente, pueden ser visibles a través del oftalmoscopio.

• A veces se observan anomalías coroideas parcheadas y vasos retinianos en sacacorchos en pacientes con NF1.

• En la NF2, las cataratas subcapsulares posteriores o juveniles pueden preceder a los síntomas del SNC. Estas cataratas pueden progresar con el tiempo, deteriorando la agudeza visual. Algunos tienen hamartomas retinianos o membranas epirretinianas que no siempre son significativos para la visión.

Problemas esqueléticos

• La displasia esfenoidal no suele causar problemas, pero puede provocar hernias a través del defecto óseo. Los pacientes con neurofibroma plexiforme del párpado o de la región temporal suelen presentar displasia esfenoidal ipsilateral.

• La pseudoartrosis congénita puede manifestarse al nacer. El arqueamiento de la tibia es la presentación más común y ocurre en aproximadamente el 2% de las personas con NF1. El adelgazamiento y la angulación de los huesos largos con prominencia de la tibia anterior y deformidad progresiva pueden ocurrir durante la primera infancia. El arqueamiento del antebrazo es menos frecuente. La fractura puede producirse espontáneamente o tras una lesión trivial, y la NF debe considerarse como un factor diferencial para las lesiones no accidentales.

• La caja torácica puede ser asimétrica con ensanchamiento o prominencia de las costillas inferiores. Afecta a algunos niños con NF1 pero raramente requiere corrección quirúrgica.

• La escoliosis puede presentarse con o sin cifosis. Puede manifestarse en la infancia o en la adolescencia y las adolescentes se ven afectadas con bastante más frecuencia que los niños. Si comienza antes de los 10 años, la escoliosis tiene mal pronóstico y es probable que sea rápidamente progresiva. La escoliosis detectada en la adolescencia debe ser objeto de seguimiento, pero es menos probable que requiera intervención ortopédica.

• La NF1 provoca trastornos en el mantenimiento de los huesos y una reducción de la densidad mineral ósea. Esté atento a la posibilidad de osteoporosis.

Problemas neurológicos

• Se desarrollan complicaciones neurológicas por tumores y malformaciones, incluida la estenosis del acueducto. La deformidad craneal debida a la displasia del ala del esfenoides puede provocar exoftalmos pulsátiles.

• Los meningiomas intracraneales se diagnostican en el 45-58% de los individuos con NF2, y los meningiomas espinales en aproximadamente el 20%.¹⁴

• La escoliosis grave puede deformar la columna vertebral, provocando compresión de la médula y compromiso respiratorio.

• La presión sobre los nervios periféricos y espinales y la médula espinal también tendrá secuelas neurológicas.

• La epilepsia suele ser leve y sólo se da en el 6-7% de los individuos con NF1.

• La estenosis/oclusión de la arteria carótida y el aneurisma cerebral pueden aparecer con la NF1.

• Se debe aconsejar a los pacientes que busquen ayuda urgente cuando experimenten trastornos sensoriales agudos o progresivos, déficit motor e incoordinación o trastornos de los esfínteres, que pueden indicar una lesión intracraneal o una compresión de la médula espinal.

• Los problemas cognitivos son la complicación neurológica más frecuente y suelen presentarse como un CI en el rango medio bajo. Entre uno y dos tercios de los niños con NF1 presentan problemas específicos de aprendizaje. Se desconoce la causa de los problemas cognitivos en la NF. Los niños y adolescentes con NF son más propensos a padecer trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH); la incidencia es elevada, en torno al 40%.¹⁵

Problemas cardiovasculares

• Las cardiopatías congénitas (estenosis pulmonar e hipertensión) están asociadas a la NF.

• La estenosis de la arteria renal se produce en aproximadamente el 2% de las personas con NF1, por lo que la NF debe ser un diagnóstico a tener en cuenta en niños hipertensos, adultos jóvenes y mujeres embarazadas, y la hipertensión refractaria en individuos de edad avanzada y en aquellos con soplo abdominal.

• De forma similar, el feocromocitoma se produce en aproximadamente el 2% de las personas con NF1. Alrededor del 12% de estos tumores son malignos.

Otros problemas/complicaciones clínicas pueden ser:

• Respiratorias: las manifestaciones pulmonares de la NF1, que suelen incluir reticulaciones basales bilaterales y bullas y quistes apicales, se registran en el 10-20% de los pacientes adultos.⁷

• Gastrointestinal (GI) - hinchazón abdominal, dolor, dispepsia, hemorragia y estreñimiento pueden sugerir un neurofibroma GI. Los tumores carcinoides pueden dar lugar a rubefacción facial, diarrea, lesiones cardíacas derechas, telangiectasias faciales y broncoconstricción. Los tumores del estroma gastrointestinal también se asocian a la NF1 y pueden cursar con anemia y hemorragia gastrointestinal.

• Psicológica: la desfiguración y el curso impredecible de la NF pueden causar ansiedad y depresión. Los padres de niños con NF1 informan de un profundo impacto de la NF en los aspectos físicos, sociales, conductuales y emocionales de su calidad de vida.¹⁶ Los niños con NF1 pueden tener dificultades para entablar amistades y desarrollar habilidades sociales.¹⁷

• Endocrino: la pubertad precoz se da en un 3% y se asocia a tumores del quiasma óptico.¹⁸

• Obstétricas: parece existir un mayor riesgo de complicaciones perinatales en la NF1, con una mayor tasa de mortinatalidad, restricción del crecimiento intrauterino y cesárea. Durante el embarazo, los neurofibromas pueden crecer en tamaño y número y existe el riesgo de compresión medular si los neurofibromas plexiformes espinales se expanden. Los obstetras también deben asegurarse de que los neurofibromas pélvicos no impidan el nacimiento del bebé.

Diagnóstico de la neurofibromatosis (investigaciones)

NB: la resonancia magnética cerebral y espinal basal y las imágenes rutinarias de tórax y abdomen para identificar tumores asintomáticos en la NF1 no influyen en el manejo y no se aconsejan.¹⁹

Radiografía simple

• La ectasia dural se observa a menudo en las radiografías de la columna vertebral. Puede sugerir una futura escoliosis progresiva.

• Las radiografías son necesarias si:

  • Existen posibles defectos de modelado de los huesos largos o de las costillas.

  • Existe la preocupación de que una lesión ósea pueda ser adyacente a un neurofibroma plexiforme.

  • La escoliosis se observa en el examen clínico.

  • El dolor de huesos existe.

Escaneos

Puede ser necesario realizar un TAC o una resonancia magnética:

• Se prefiere la RM para el diagnóstico por imagen de la cabeza. Las lesiones hiperintensas en la RM cerebral ponderada en T2 son probablemente causadas por una mielinización aberrante o gliosis y son patognomónicas de la NF1. Son más frecuentes en niños de 8 a 16 años, pero tienden a desaparecer en la edad adulta. Se asocian a trastornos cognitivos. La presencia de estas lesiones puede ayudar a diagnosticar la NF1, pero la RM bajo anestesia no está justificada para este fin en niños pequeños.¹⁹

• Si el perímetro cefálico de un lactante aumenta rápidamente, considere la posibilidad de realizar una tomografía computarizada o una resonancia magnética para comprobar el tamaño de los ventrículos. La hidrocefalia es rara en la NF1.

• La IRM puede evaluar los nervios ópticos o el quiasma óptico. Está indicada en caso de palidez del nervio óptico, cambios visuales, proptosis o pubertad precoz.

• Considere la posibilidad de realizar una resonancia magnética de la cabeza si los dolores de cabeza aumentan en frecuencia o intensidad con el tiempo. Los tumores cerebrales son más frecuentes en la NF2 que en la NF1.

• La RM también puede ser útil para evaluar masas mediastínicas, tumores de la médula espinal, neurofibromas plexiformes profundos, lesiones abdominales y pélvicas y neurofibromas del plexo braquial o sacro.

Electrofisiología

• Si se producen convulsiones, es necesario realizar una electroencefalografía (EEG) para su evaluación.

• En ocasiones, la mielografía es útil para aclarar la extensión de un tumor medular, pero, por lo general, basta con la IRM.

• Los potenciales evocados visuales (PEV) pueden ser útiles para detectar gliomas del nervio óptico o evaluar la progresión tumoral en tumores de la vía óptica.

Examen con lámpara de hendidura

Esto suele requerir la experiencia de un oftalmólogo:

• El examen con lámpara de hendidura puede proporcionar información diagnóstica esencial en niños mayores y adultos que presentan un solo criterio clínico, como múltiples manchas café con leche.

• La frecuencia de los nódulos de Lisch aumenta con la edad. Se observan en más del 95% de las personas con NF1 mayores de 10 años.

• El examen con lámpara de hendidura es valioso para decidir si los padres de un niño afectado son portadores de la mutación NF1, incluso en ausencia de otras características de la enfermedad.

Pruebas genéticas

El diagnóstico de la NF suele hacerse por motivos clínicos, sin necesidad de pruebas genéticas.

Las pruebas genéticas son más útiles en personas en las que se sospecha la presencia de NF, pero que no pueden confirmarse únicamente por motivos clínicos.²⁰ Las pruebas genéticas se complican por la frecuente presencia de mosaicismo (cuando la mutación patogénica está presente sólo en algunas células y no en otras) y por las limitadas correlaciones genotipo-fenotipo, lo que significa que la determinación del genotipo puede tener una utilidad limitada en la predicción de la gravedad de la enfermedad o de complicaciones específicas.²¹

Pruebas de audición

Las pruebas de audición y función vestibular son importantes en la NF2.

Diagnóstico diferencial

¿NF tipo 1 o tipo 2?

• El tipo 1 tiende a presentarse en la infancia o la adolescencia, mientras que el tipo 2 suele presentarse en adultos menores de 40 años, sobre todo en la veintena.

• Alrededor del 45% de los pacientes de tipo 2 presentan problemas auditivos como sordera y acúfenos, con o sin pérdida de equilibrio o debilidad facial debido a schwannomas vestibulares.

• Las manchas café con leche son el rasgo habitual y precoz de la NF1, pero rara vez hay más de seis manchas en la NF2. Rara vez presenta pecas axilares o inguinales.

• Las lesiones subcutáneas múltiples pueden ser indistinguibles entre ambas.

• Las opacidades lenticulares subcapsulares posteriores, incluso en la infancia, serían sugestivas de NF2, mientras que los nódulos de Lisch serían diagnósticos de NF1.

Otras afecciones con manchas café con leche son:

• Síndrome de McCune-Albright.

• Síndromes de reparación del ADN.

• Cáncer de colon hereditario no polipósico.

Otras afecciones que cursan con máculas pigmentadas son:

• Melanosis neurocutánea.

• Síndrome de Peutz-Jeghers.

Otros síndromes de sobrecrecimiento localizado son:

• Síndrome de Klippel-Trénaunay.

• Síndrome de Proteus.

Tratamiento de la neurofibromatosis

Los cuidados consisten en gran medida en vigilar la evolución e intervenir adecuadamente cuando los tumores producen síntomas de presión o se comportan de un modo que sugiere un cambio maligno.

Tratamiento de la neurofibromatosis tipo 1

• Las manchas café con leche y los neurofibromas son benignos y no requieren tratamiento.

• La escisión quirúrgica puede realizarse en lesiones sintomáticas, pero pueden producirse recidivas.

• Los neurofibromas plexiformes que se convierten en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica deben tratarse con una escisión local amplia. Se ha demostrado que el imatinib reduce el tamaño de los neurofibromas plexiformes.

• Es fundamental vigilar cualquier cambio neurológico y remitir al paciente a un neurólogo. Estos cambios pueden deberse al desarrollo del tumor. Se recomienda una evaluación oftalmológica constante para observar el desarrollo de gliomas ópticos. La quimioterapia es el tratamiento de elección para los gliomas ópticos.

• Es importante vigilar a los niños para detectar dificultades de aprendizaje y problemas de comportamiento. El asesoramiento puede ser beneficioso para que los pacientes reciban apoyo en relación con el patrón de herencia autosómico dominante de la enfermedad.

Tratamiento de la neurofibromatosis tipo 2

• Estos pacientes requieren una evaluación de su audición. La evaluación oftalmológica, la resonancia magnética, la audiología y los potenciales evocados del tronco encefálico son importantes en el tratamiento de estos pacientes.

• La cirugía sigue siendo el tratamiento de primera línea para los tumores sintomáticos, pero existe una tasa de recurrencia del 44%. La radiación puede utilizarse, pero aumenta el riesgo de transformación maligna.

• El bevacizumab, un inhibidor del VEGF, es un anticuerpo monoclonal y puede utilizarse para tratar médicamente a pacientes con neurofibromatosis de tipo 2. Disminuyó el tamaño del tumor en el 53% de los casos y mejoró la audición en el 57%.⁸

• Los pacientes con sospecha de neurofibromatosis de tipo 2 deben someterse a una resonancia magnética de la cabeza y la columna vertebral. Es importante realizar cortes finos en los conductos auditivos internos. El tratamiento se realiza si el tumor comprime el tronco encefálico o impide la pérdida de audición.

• Todos los niños con enfermedad no complicada deben ser evaluados anualmente, idealmente por un pediatra en cada área para facilitar una atención coordinada. Los adultos jóvenes (16-25 años) necesitarán educación sobre la NF y sus posibles complicaciones, incluido el asesoramiento reproductivo.

Tratamiento de la schwannomatosis¹

• El tratamiento actual del dolor es quirúrgico o farmacológico.

• Los tumores que se observan en la schwannomatosis suelen ser más complicados que los schwannomas esporádicos, por lo que requieren atención especializada para garantizar una resección satisfactoria al tiempo que se minimiza el riesgo de lesión nerviosa.

• Aunque la resección suele mejorar drásticamente el dolor, cuantos más tumores se resecan, menos eficaz es la cirugía para controlar el dolor.

• Se han dado algunos casos anecdóticos de aparición de una forma secundaria de dolor en todo el cuerpo, especialmente después de que un paciente haya sufrido múltiples resecciones tumorales.

Se debe ofrecer a los adultos mayores la oportunidad de asistir a la clínica anualmente:

• Por lo general, los adultos con enfermedad grave ya habrán sido identificados en esta fase y necesitarán un seguimiento de por vida en una clínica especializada.

• Las personas con una enfermedad leve tienen un riesgo mucho menor de complicaciones, pero deben someterse a un mínimo de controles anuales de la tensión arterial y ser conscientes de que deben consultar a su médico de cabecera (que puede derivarles si es necesario) si presentan síntomas inusuales.

Medicación

Puede ser necesaria medicación adicional para problemas secundarios como hipertensión, epilepsia o TDAH.

Cirugía

Neurofibromas

• Los neurofibromas que presionan estructuras vitales, obstruyen la visión o crecen con rapidez necesitan atención urgente.

• Los neurofibromas plexiformes pueden ser difíciles. A menudo recidivan tras la resección porque quedan restos celulares en la profundidad de los tejidos blandos.

• Los neurofibromas en el cuero cabelludo, a lo largo del nacimiento del pelo o alrededor de la cintura, donde la ropa roza, pueden causar irritación y molestias y merecen ser extirpados.

• En la NF2, ha habido cierto éxito con los implantes cocleares para el neuroma acústico bilateral.²²

• El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha aprobado el uso de selumetinib para el tratamiento de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables asociados a neurofibromatosis de tipo 1 en niños a partir de 3 años.²³

Tumores medulares

• Si aparecen síntomas neurológicos, se requiere una atención inmediata. La resección de los tumores de la médula espinal es bastante difícil, pero puede ser necesaria para evitar la paraplejia o la tetraplejia progresivas.

• Para algunos pacientes, la intervención quirúrgica puede no curar, pero proporciona una paliación valiosa.

Cirugía ortopédica

• La escoliosis rápidamente progresiva o los defectos óseos graves requieren atención urgente.

• La derivación precoz para la escoliosis ofrece los mejores resultados.

• Los defectos de los huesos largos pueden requerir amputación, pero las técnicas de ortesis y escayola han reducido la necesidad.

Cirugía vascular

• La angioplastia transluminal percutánea de la arteria renal (PTRAA) puede ser eficaz en el tratamiento de algunas estenosis de la arteria renal debidas a displasia fibromuscular.

• Otros pueden requerir reparación quirúrgica y anastomosis de la arteria renal.

Complicaciones de la neurofibromatosis

• Las personas con NF tienen un mayor riesgo de padecer tumores cerebrales, leucemia y otras neoplasias malignas de origen en la cresta neural, incluidos los neurofibrosarcomas.²⁴

• Los tumores cerebrales son bastante más frecuentes en la NF2.

• Ocasionalmente, los tumores de la vaina nerviosa periférica sufren cambios malignos en la NF1, pero no en la NF2.

• Los tumores malignos de la vaina nerviosa periférica son la principal neoplasia de tejidos blandos asociada a la NF1. Se sabe que estos tumores ocurren con alta frecuencia y conllevan una pobre supervivencia.²⁵

Pronóstico

• El tipo 1, en particular, es tan variado en sus manifestaciones que resulta difícil predecir el desenlace, ya que el fenotipo es tan variable incluso dentro de las mismas familias afectadas.

• La mayoría de las personas con NF1 llevan una vida relativamente larga y sana, pero la NF1 reduce la esperanza de vida.²⁶

• La NF2 suele tener peor pronóstico. Gran parte de la morbilidad de estos tumores es consecuencia de su tratamiento. La detección precoz y la pronta atención a las complicaciones pueden reducir la morbilidad y mortalidad globales.

Prevención de la neurofibromatosis¹⁹

El riesgo de que un individuo afectado de NF1 o NF2 transmita la enfermedad a su hijo es del 50%, pero esto no puede predecir la gravedad de ninguna enfermedad hereditaria. Si se tienen en cuenta las complicaciones que causan morbilidad de por vida o mortalidad precoz en la NF1, el riesgo de tener un hijo gravemente afectado es de aproximadamente 1 entre 12.

Cuando los padres han tenido el primer hijo afectado conocido en una familia, ambos progenitores deben ser examinados en busca de estigmas cutáneos o nódulos de Lisch. Es posible que padezcan una forma segmentaria o en mosaico de la NF y, por tanto, corran el riesgo de tener otro hijo afectado. Cuando no hay signos clínicos, la enfermedad de su hijo afectado habrá surgido debido a una mutación de novo, y el riesgo para los padres de tener otro hijo con NF1 es extremadamente pequeño (menos del 1%).

Actualmente, la mutación del gen NF1 puede detectarse en el 85-95% de los casos. Es posible realizar pruebas prenatales utilizando ADN fetal extraído de una muestra de vellosidades coriónicas o de una amniocentesis. Muchos no desean una evaluación prenatal porque no puede determinar la gravedad de la enfermedad. También existe el diagnóstico genético preimplantacional. El consejo genético previo a la concepción debe aconsejarse en todas las personas con NF.