Síndrome de Lesch-Nyhan

Sinónimos: LNS, deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HPRT)

El síndrome de Lesch-Nyhan (LNS) es un trastorno hereditario raro causado por una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HPRT).¹

Existe un espectro de características clínicas asociadas con la deficiencia de HPRT. En un extremo del espectro están los pacientes con LNS clásico y el fenotipo clínico completo.²En el otro extremo del espectro están los pacientes con sobreproducción de ácido úrico pero sin déficits neurológicos o conductuales aparentes, por ejemplo, el síndrome de Kelley-Seegmiller. En medio están los pacientes con diversos grados de anormalidades motoras, cognitivas o conductuales.

Las tres características principales de la enfermedad son:³

• Producción excesiva de ácido úrico.

• Problemas neurológicos, especialmente discapacidad general de aprendizaje, parálisis cerebral espástica y coreoatetosis.

• Trastornos del comportamiento.

Fisiopatología

Esta es una condición ligada al cromosoma X con un defecto en el punto cromosómico Xq26-q27.2.⁴

Prácticamente no hay HPRT en LNS, con niveles por debajo del 1.5%, pero en el síndrome de Kelley-Seegmiller, los niveles son al menos del 8%. El locus genético de esta condición es idéntico, pero tiene una lista diferente en la base de datos de Herencia Mendeliana en Línea en el Hombre (OMIM) en el #300323.⁵

Aunque el punto cromosómico Xq26-q27.2 está involucrado en ambos trastornos, el punto exacto de mutación varía, incluso dentro del LNS, y con ello la manifestación clínica.

En una población en equilibrio para una anomalía genética letal ligada al sexo, se esperaría que un tercio de los genes surgieran por mutación espontánea. La evidencia sugiere una tasa de mutación espontánea mucho más baja.

Epidemiología

LNS es raro. Como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, afecta casi exclusivamente a los hombres, siendo los casos femeninos una rareza.⁶

Presentación⁷⁸

Historia

• Los síntomas se notan por primera vez entre los 3 y 12 meses de edad. Hay un retraso en el desarrollo motor y generalmente hipotonia al principio, aunque la espasticidad a veces puede ser una característica presente.

• Los movimientos involuntarios generalmente comienzan entre los 6 y 18 meses de edad.

• Con menos frecuencia, la característica de presentación se relaciona con la hiperuricemia. Puede haber 'arena naranja' en los pañales, debido a cristales de urato y algo de hematuria microscópica, pero a veces los cálculos renales pueden producir hematuria macroscópica o incluso enfermedad renal crónica. La hiperuricemia tiende a producir problemas renales en lugar de articulares, como en la gota.

• Los trastornos del comportamiento y las autolesiones no suelen ser características presentes hasta después del segundo cumpleaños. Rara vez, puede no comenzar hasta los 10 años de edad.

Examen

• El crecimiento (y la circunferencia de la cabeza, en menor medida) está retrasado.

• La atrofia testicular es común. La pubertad está retrasada o ausente.

• Las dificultades generales de aprendizaje son comunes y el coeficiente intelectual suele estar alrededor de 60.

• La sensación es normal, pero las habilidades motoras están marcadamente deterioradas.

• Las características extrapiramidales pueden incluir distonía, coreoatetosis, espasmos opistotónicos y balismo.

• Muchos también muestran características piramidales, incluyendo hiperreflexia y clonus del tobillo.

• Se observa un retraso en la marcha y, eventualmente, todos los pacientes requieren una silla de ruedas.

• Los trastornos del comportamiento no son infrecuentes en los niños, pero estos tienen una gravedad que es inusual y sorprendente:
  

  • La autolesión puede resultar en amputaciones parciales de los dedos, labios, lengua o mucosa oral, debido a mordeduras.

  • Se observan lesiones graves o cicatrices por autolesiones repetitivas o golpes.

  • Además, a menudo hay comportamientos compulsivos que pueden aparecer como signos de agresión. Estos incluyen golpear, escupir, coprolalia, copropraxia y comportamiento manipulador.

Investigaciones⁸

• Los niveles de ácido úrico (en sangre y orina) suelen estar elevados, pero pueden caer transitoriamente al rango normal y ser engañosos. La excreción urinaria de ácido úrico, especialmente si se corrige por peso, está elevada, pero recoger una muestra de 24 horas de un niño pequeño es muy difícil y una prueba puntual puede ser insatisfactoria.

• A menudo hay una anemia macrocítica, aunque los niveles de folato y vitamina B12 son normales, al igual que el hierro. El problema parece ser una capacidad reducida para utilizar la vitamina B12.

• El diagnóstico definitivo a menudo se realiza mediante la medición de la actividad de la enzima HPRT en sangre o tejido. A menudo se utilizan muestras de sangre, pero los fibroblastos o linfocitos intactos proporcionan información más precisa.

• La identificación de una mutación genética molecular en el gen HPRT confirma el diagnóstico. Esto permite la detección de portadores y el cribado prenatal de embarazos en riesgo.

• Los estudios de imagen del cerebro y la médula espinal tienden a mostrar poca o ninguna anomalía. Se puede observar una atrofia mínima.

• La imagenología del tracto urinario se realiza generalmente mediante ultrasonido, especialmente porque los cálculos de urato son radiolúcidos. Puede llevarse a cabo periódicamente en caso de cálculos u obstrucción del tracto urinario.

• La edad ósea está ligeramente retrasada.

Diagnóstico diferencial

• - el daño cerebral causa problemas con las funciones musculares.

• Corea

• Otros trastornos metabólicos

Manejo⁸

El tratamiento de la condición es limitado:

• El alopurinol es útil para la hiperuricemia y reduce las complicaciones (nefrolitiasis y artritis gotosa). Mantener una buena hidratación también ayuda, pero a pesar de estas medidas, la nefrolitiasis aún ocurre.

• Pocos tratamientos han demostrado ser útiles para las dificultades neurológicas o de comportamiento.

• La espasticidad puede ser tratada con una combinación de baclofeno y benzodiazepinas. El diazepam es el más comúnmente utilizado. También pueden ayudar con algunas de las características extrapiramidales.

• Las anomalías conductuales se manejan mejor utilizando una técnica de modificación conductual junto con medicación.

• La modificación del comportamiento puede ser exitosa.⁹Funciona sobre la base de la recompensa o refuerzo del buen comportamiento. El castigo o refuerzo negativo del mal comportamiento puede exacerbar los problemas. La inteligencia es baja, pero la capacidad cognitiva es mejor de lo que se podría esperar. La gabapentina y la carbamazepina pueden ayudar a reducir algunos problemas de comportamiento.

• Si otras técnicas no logran controlar la autolesión por mordedura, puede ser necesaria la extracción dental. Morder parece ser especialmente difícil de controlar.

• Es posible que se requiera otra cirugía para problemas musculares y articulares debido al problema neurológico.

• Puede ser necesaria una intervención para los cálculos en el tracto urinario.

• El uso de restricciones, especialmente por la noche, puede estar justificado, incluso a largo plazo, para prevenir autolesiones.

Complicaciones

• Pueden ocurrir autolesiones bastante graves.

• Pueden surgir complicaciones debido al desequilibrio neuromuscular.

• Puede haber problemas de cálculos en el tracto renal.

• Las manifestaciones articulares de la gota pueden ocurrir.

Pronóstico

La muerte es común en los 20 o 30 años, y pocos llegan a cumplir 40. La muerte suele ser por neumonía por aspiración o complicaciones de nefrolitiasis. A veces hay muerte súbita de causa desconocida.

Prevención

En vista de la posibilidad de mosaicismo genético, se pueden realizar pruebas genéticas antes del embarazo para evaluar el riesgo y también para evaluar a parientes más lejanos. Las raíces del cabello pueden usarse para este propósito. Esto puede ser seguido por un muestreo de vellosidades coriónicas y, en última instancia, la terminación del embarazo.

Historia

La condición fue descrita por Lesch y Nyhan en 1964. El defecto enzimático (deficiencia de la enzima HPRT) fue descubierto por Seegmiller y colegas en 1967. El gen que codifica la enzima fue clonado y secuenciado por Friedmann y colegas en 1985.