Síndrome de Lesch-Nyhan

Sinónimos: LNS, deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HPRT)

El síndrome de Lesch-Nyhan (LNS) es un trastorno hereditario poco frecuente causado por una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HPRT).¹

Existe un espectro de características clínicas asociadas a la deficiencia de HPRT. En un extremo del espectro se encuentran los pacientes con LNS clásico y el fenotipo clínico completo.²En el otro extremo del espectro se encuentran los pacientes con sobreproducción de ácido úrico pero sin déficits neurológicos o conductuales aparentes, por ejemplo, el síndrome de Kelley-Seegmiller. En medio se encuentran los pacientes con diversos grados de anomalías motoras, cognitivas o conductuales.

Las tres características principales de la enfermedad son:³

• Producción excesiva de ácido úrico.

• Problemas neurológicos, especialmente problemas generales de aprendizaje, parálisis cerebral espástica y coreoatetosis.

• Trastornos del comportamiento.

Fisiopatología

Se trata de una enfermedad ligada al cromosoma X con un defecto en el punto cromosómico Xq26-q27.2.⁴

Prácticamente no hay HPRT en el LNS, con niveles inferiores al 1,5%, pero en el síndrome de Kelley-Seegmiller, los niveles son de al menos el 8%. El locus del gen de esta enfermedad es idéntico, pero tiene un listado diferente en el Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) en #300323.⁵

Aunque el punto cromosómico Xq26-q27.2 está implicado en ambos trastornos, el punto exacto de mutación varía, incluso dentro del LNS, y con ello la manifestación clínica.

En una población en equilibrio para una anomalía genética letal ligada al sexo, se esperaría que un tercio de los genes surgieran por mutación espontánea. Las pruebas sugieren una tasa de mutación espontánea muy inferior.

Epidemiología

El LNS es poco frecuente. Como trastorno recesivo ligado al cromosoma X, afecta casi exclusivamente a varones, siendo los casos femeninos una rareza.⁶

Presentación⁷⁸

Historia

• Los primeros síntomas se observan entre los 3 y los 12 meses de edad. Hay un retraso en el desarrollo motor y, por lo general, hipotonía al principio, aunque la espasticidad puede ser a veces una característica de presentación.

• Los movimientos involuntarios suelen comenzar entre los 6 y los 18 meses de edad.

• Con menos frecuencia, la característica de presentación está relacionada con la hiperuricemia. Puede haber "arena naranja" en los pañales, debido a los cristales de urato y a cierta hematuria microscópica, pero a veces los cálculos renales pueden producir hematuria macroscópica o incluso enfermedad renal crónica. La hiperuricemia tiende a producir problemas renales más que articulares, como en la gota.

• Los trastornos del comportamiento y las autolesiones no suelen presentarse hasta después del segundo cumpleaños. En raras ocasiones, pueden no empezar hasta los 10 años.

Examen

• El crecimiento (y el perímetro cefálico, en menor medida) se retrasa.

• La atrofia testicular es frecuente. La pubertad se retrasa o no existe.

• Las dificultades generales de aprendizaje son habituales y el CI suele rondar el 60.

• La sensibilidad es normal, pero la motricidad está muy alterada.

• Los rasgos extrapiramidales pueden incluir distonía, coreoatetosis, espasmos opistotónicos y balismo.

• Muchos presentan también rasgos piramidales, como hiperreflexia y clonus del tobillo.

• Se observa un retraso en la marcha y, con el tiempo, todos los pacientes necesitan una silla de ruedas.

• Los trastornos del comportamiento no son infrecuentes en los niños, pero éstos son de una gravedad inusitada e impactante:
  

  • Las autolesiones pueden provocar amputaciones parciales de los dedos, los labios, la lengua o la mucosa oral, por mordeduras.

  • Se observan lesiones graves o cicatrices por autoabrasión o golpes repetitivos.

  • Además, suele haber comportamientos compulsivos que pueden aparecer como signos de agresividad. Entre ellos se incluyen los golpes, los escupitajos, la coprolalia, la copropraxia y el comportamiento manipulador.

Investigaciones⁸

• Los niveles de ácido úrico (en sangre y orina) suelen estar elevados, pero pueden caer transitoriamente dentro del rango normal y ser engañosos. La excreción urinaria de ácido úrico, especialmente si se corrige en función del peso, es elevada, pero recoger una muestra de 24 horas de un niño pequeño es muy difícil y una prueba puntual puede ser insatisfactoria.

• A menudo hay una anemia macrocítica, aunque los niveles de folato y vitamina B12 son normales, al igual que el hierro. El problema parece ser la reducción de la capacidad para utilizar la vitamina B12.

• El diagnóstico definitivo suele realizarse mediante la medición de la actividad de la enzima HPRT en sangre o tejido. A menudo se utilizan muestras de sangre, pero los fibroblastos o linfocitos intactos proporcionan información más precisa.

• La identificación de una mutación genética molecular en el gen HPRT confirma el diagnóstico. Esto permite la detección de portadores y el cribado prenatal de embarazos de riesgo.

• Los estudios de imagen del cerebro y la médula espinal tienden a mostrar poca o ninguna anomalía. Puede observarse una atrofia mínima.

• El diagnóstico por imagen de las vías urinarias suele realizarse mediante ecografía, sobre todo porque los cálculos de urato son radiotransparentes. Puede realizarse periódicamente en caso de cálculos u obstrucción de las vías urinarias.

• La edad ósea es un poco más tardía.

Diagnóstico diferencial

• Parálisis cerebral

• Corea

• Otros trastornos metabólicos

Gestión⁸

El tratamiento de la enfermedad es limitado:

• El alopurinol es útil para la hiperuricemia y reduce las complicaciones (nefrolitiasis y artritis gotosa). Mantener una buena hidratación también ayuda, pero a pesar de estas medidas sigue habiendo nefrolitiasis.

• Pocos tratamientos han demostrado ser útiles para las dificultades neurológicas o conductuales.

• La espasticidad puede aliviarse con una combinación de baclofeno y benzodiacepinas. El diazepam es el más utilizado. También pueden aliviar algunos de los síntomas extrapiramidales.

• La mejor forma de tratar las anomalías del comportamiento es mediante una técnica de modificación del comportamiento junto con medicación.

• La modificación del comportamiento puede tener éxito.⁹Funciona sobre la base de la recompensa o el refuerzo del buen comportamiento. El castigo o refuerzo negativo del mal comportamiento puede exacerbar los problemas. La inteligencia es baja, pero la capacidad cognitiva es mejor de lo que cabría esperar. La gabapentina y la carbamazepina pueden ayudar a reducir algunos problemas de comportamiento.

• Si otras técnicas no consiguen controlar la autolesión por mordedura, puede ser necesaria la extracción dental. Morder parece ser especialmente difícil de controlar.

• Puede ser necesaria otra intervención quirúrgica para los problemas musculares y articulares debidos al problema neurológico.

• Puede ser necesario intervenir en caso de cálculos en las vías urinarias.

• El uso de sujeciones, especialmente por la noche, puede estar justificado, incluso a largo plazo, para prevenir las autolesiones.

Complicaciones

• Pueden producirse autolesiones bastante graves.

• Puede haber complicaciones derivadas del desequilibrio neuromuscular.

• Puede haber problemas de cálculos en el tracto renal.

• Pueden aparecer las manifestaciones articulares de la gota.

Pronóstico

La muerte suele producirse entre los 20 y los 30 años, y pocos llegan a los 40 años. La muerte suele deberse a una neumonía por aspiración o a complicaciones de la nefrolitiasis. A veces se produce una muerte súbita de causa desconocida.

Prevención

En vista de la posibilidad de mosaicismo genético, pueden realizarse pruebas genéticas antes del embarazo para evaluar el riesgo y también para evaluar a parientes más lejanos. Para ello pueden utilizarse raíces de pelo. A continuación, puede realizarse un muestreo de vellosidades coriónicas y, en última instancia, interrumpir el embarazo.

Historia

La enfermedad fue descrita por Lesch y Nyhan en 1964. El defecto enzimático (deficiencia de la enzima HPRT) fue descubierto por Seegmiller y colaboradores en 1967. El gen que codifica la enzima fue clonado y secuenciado por Friedmann y colaboradores en 1985.