Trombocitosis

¿Qué es la trombocitosis?

Sinónimo: trombocitemia

La trombocitosis se define como un recuento de plaquetas por encima del límite superior del intervalo normal (450 x^109/L en adultos).

El objetivo de este artículo es esbozar el diagnóstico, la investigación y el tratamiento de los pacientes con trombocitosis y destacar las posibles complicaciones. Es importante distinguir entre una verdadera enfermedad hematológica causante de trombocitosis y una trombocitosis secundaria o reactiva causada por una respuesta fisiológica exagerada a un problema primario.

Existen varias enfermedades hematológicas que causan trombocitosis. La trombocitosis primaria es un trastorno mieloproliferativo crónico. Sin embargo, hay otras enfermedades hematológicas que pueden causar trombocitosis, como otras neoplasias mieloproliferativas (NMP), los síndromes mielodisplásicos (SMD ) y los síndromes de superposición. Las NMP, como la trombocitosis primaria (trombocitopenia esencial), la policitemia vera y la mielofibrosis, son trastornos clonales de la médula ósea con cromosoma Filadelfia negativo.¹

Un estudio publicado en el British Journal of General Practice puso de relieve la importancia potencial de la trombocitosis. Se observó una mayor incidencia de cáncer en las personas con recuentos plaquetarios elevados. El aumento de la incidencia de cáncer aumentaba con la edad y con un mayor recuento de plaquetas. Los cánceres de pulmón y colorrectal fueron los más diagnosticados en la cohorte de trombocitosis. Aproximadamente 1/3 de las personas diagnosticadas posteriormente de estos dos tipos de cáncer no presentaban síntomas sugestivos de cáncer. Hubo una incidencia de cáncer del 11,6% y del 6,2% en hombres y mujeres respectivamente; esto excede significativamente el umbral de riesgo del 3% establecido por el National Institute for Health and Care Excellence para justificar la derivación por sospecha de cáncer.²

Causas de la trombocitosis (etiología)

A grandes rasgos, existen dos tipos de trombocitosis:

Enfermedad hematológica, incluida trombocitosis primaria

La trombocitosis primaria (también denominada trombocitosis esencial, trombocitemia esencial y trombocitemia primaria) se debe a un fallo en la regulación de la producción de plaquetas (producción autónoma) y es una característica de varios trastornos mieloproliferativos. Se caracteriza por un recuento de plaquetas superior a 600 x^109/L, hiperplasia megacariocítica, esplenomegalia y tendencia tanto a la trombosis como a la hemorragia. La supervivencia de las plaquetas es normal, pero no su función.

Otras enfermedades hematológicas que provocan trombocitosis son las mieloproliferativas, las mielodisplásicas o una combinación de ambas. Incluye algunas leucemias.³

Trombocitosis secundaria o reactiva

Puede ser secundaria a diversas afecciones. Se trata de una respuesta fisiológica exagerada a un problema primario, como una infección. El factor desencadenante (por ejemplo, una infección) provoca la liberación de citocinas que median en un aumento de la producción de plaquetas. Suele ser un fenómeno transitorio que desaparece cuando se resuelve la causa subyacente.

Genética⁴

Las mutaciones en los reguladores clave de la trombopoyetina, el receptor de trombopoyetina MPL y JAK2, se encuentran en el 50-60% de los pacientes con trombocitopenia esencial o mielofibrosis primaria y en el 10-20% de los casos de trombocitosis hereditaria. Cuando está presente en estado heterocigoto, la mutación JAK2-V617F estimula preferentemente la megacariopoyesis y en la mayoría de los casos se manifiesta como trombocitopenia esencial. El JAK2-V617F homocigótico reduce la megacariopoyesis en favor de un aumento de la eritropoyesis, lo que da lugar a policitemia vera y/o mielofibrosis.

¿Es frecuente la trombocitosis? (epidemiología)

Trombocitosis primaria⁵

• La trombocitosis esencial es el tipo más frecuente de neoplasia mieloproliferativa.

• La prevalencia es de 38 a 57 por cada 100.000 habitantes, siendo las mujeres las más afectadas.

• La incidencia de la trombocitosis esencial aumenta con la edad, presentándose la mayoría de los pacientes entre los 50 y 60 años.

Trombocitosis secundaria

La incidencia es mayor durante los tres primeros meses de vida, y los recién nacidos prematuros son más propensos que los nacidos a término.

Síntomas de la trombocitosis (presentación)

Trombocitosis primaria

Las características clínicas pueden estar relacionadas con una mayor tendencia a las hemorragias, así como con una mayor tendencia a la trombosis. Los mecanismos que causan estos dos fenómenos no se conocen bien, pero se cree que están relacionados con una disminución de la agregación, la hiperagregación y la presencia de multímeros del factor de von Willebrand de alto peso molecular (sustancias liberadas por los tejidos cuando es necesaria la coagulación).

• Aproximadamente un tercio de los pacientes son asintomáticos en el momento del diagnóstico.

• La mayoría de los pacientes sintomáticos presentan síntomas vasomotores o síntomas relacionados con la trombosis de vasos pequeños o grandes. Algunos presentan hemorragias.

• Entre el 20% y el 30% de los pacientes presentan síntomas constitucionales que suelen incluir sudoración, fiebre baja y prurito. La pérdida de peso es inusual.

• En la exploración, el 40-50% de los pacientes presentan esplenomegalia y el 20% hepatomegalia. Por lo demás, los hallazgos clínicos son normales.

• Las características clínicas pueden incluir:
  

  • Síntomas neurológicos:
    

    • Dolor de cabeza (el síntoma neurológico más frecuente).

    • Dolor ardiente y aspecto teñido de las extremidades (eritromelalgia).

    • Episodios isquémicos transitorios y parestesias.

    • Otros síntomas transitorios (incluidos mareos, disartria, síncope, migraña, convulsiones, etc.).

  • Trombosis arterial:
    

    • Arterias cardíacas, renales y de las piernas (posible).

    • Dolor o gangrena de los dedos de los pies y de las manos.

  • Trombosis venosa:
    

    • Puede haber afectación de las venas esplénicas, hepáticas o de las piernas y la pelvis.

    • El priapismo es poco frecuente.

    • Hipertensión pulmonar (puede ser consecuencia de un tromboembolismo).

  • Hemorragia:
    

    • Principalmente gastrointestinal (GI) - a menudo simula una úlcera duodenal tras una trombosis de la arcada duodenal.

    • También puede afectar a los ojos, las encías, la piel, las vías urinarias, las articulaciones y el cerebro.

    • La hemorragia no suele ser grave (sólo en raras ocasiones requiere transfusión).

    • El sangrado es inusual a menos que el recuento de plaquetas supere los 1.000 x^109/L.

  • Complicaciones en el embarazo:
    

    • Abortos espontáneos (normalmente en el primer trimestre).

    • Infartos placentarios (causantes de retraso del crecimiento intrauterino y muerte fetal).

    • Hemorragia excesiva durante el parto: es poco frecuente.

Trombocitosis secundaria

• Se pueden obtener los antecedentes de la enfermedad primaria (por ejemplo, una infección), pero a veces el factor causal no es obvio.

• Los síntomas prevalentes en la trombocitosis primaria están notablemente ausentes.

• No hay hallazgos clínicos específicos en la exploración.

Diagnóstico diferencial⁶

• Hematológico primario:
  

  • Trombocitosis primaria (trombocitosis esencial).

  • Policitemia vera (también aumenta el hematocrito).

  • Mielofibrosis primaria.

  • Mielodisplasia con del(5q).

  • Anemia refractaria (con sideroblastos en anillo asociados a una trombocitosis marcada).

  • Leucemia mieloide crónica.

  • Leucemia mielomonocítica crónica.

  • Leucemia mieloide crónica atípica.

  • SMD/neoplasia mieloproliferativa, inclasificable (SMD/NMP-U).

• Trombocitosis secundaria o reactiva:
  

  • Infección (las causas infecciosas habituales son la meningitis, las infecciones de las vías respiratorias altas y bajas, las infecciones urinarias, la gastroenteritis, la artritis séptica, la osteomielitis y la sepsis generalizada).

  • Inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Kawasaki, púrpura de Henoch-Schönlein, enfermedad inflamatoria intestinal).

  • Daños tisulares (por ejemplo, quemaduras, traumatismos, fracturas).

  • Hiposplenismo.

  • Postoperatorio.

  • Hemorragia.

  • Deficiencia de hierro.

  • Malignidad (especialmente sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma).

  • Hemólisis.

  • Terapia farmacológica - por ejemplo, corticosteroides; adrenalina (epinefrina).

  • Administración de citoquinas (por ejemplo, trombopoyetina).

  • Rebote tras quimioterapia mielosupresora.

  • Rebote de otras causas - p. ej., con anemia ferropénica, fase de recuperación de la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).

  • Post-esplenectomía.

  • Trastornos renales (por ejemplo, síndrome nefrótico, nefritis).

  • Recién nacidos prematuros/de bajo peso.

Estas trombocitosis deben diferenciarse de las trombocitosis espurias.⁶.

Diagnóstico de la trombocitosis (investigaciones)

El diagnóstico de la trombocitosis primaria es esencialmente de exclusión. Pueden ser necesarias algunas o todas las investigaciones siguientes:

FBC

• El sello distintivo de la trombocitosis esencial es una trombocitosis sostenida. Suele ser superior a 600 x^109/L.

• Otros hallazgos pueden incluir leucocitosis, eritrocitosis y anemia leve.

• Ocasionalmente pueden observarse células precursoras inmaduras (por ejemplo, mielocitos, metamielocitos).

• También pueden identificarse plaquetas grandes (trombocitos) en un frotis rutinario de sangre periférica.

• A veces se producen basofilia y eosinofilia leves.

Aspiración de médula ósea

• Hipercelularidad en el 90% de los casos.

• La hiperplasia megacariocítica es frecuente.

• Se observan megacariocitos gigantes.

• Puede observarse hiperplasia de precursores de granulocitos y reticulocitos.

• Se detecta un aumento de la reticulina de la médula ósea.

• Destaca la ausencia de mielofibrosis (lo que haría sospechar una metaplasia mieloide agnogénica).

• Las reservas de hierro pueden estar ausentes.

Estudios de coagulación y agregación plaquetaria

• Los estudios del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada suelen ser normales.

• El tiempo de hemorragia a veces se prolonga.

• Los estudios de agregación plaquetaria son anormales y muestran una alteración de la agregación plaquetaria (a la adrenalina (epinefrina), al difosfato de adenosina (ADP) y al colágeno, pero no a la ristocetina y al ácido araquidónico).

• Algunos pacientes pueden presentar agregación plaquetaria espontánea.

Masa de glóbulos rojos

• Esto es normal en la trombocitosis primaria.

• Se eleva en la policitemia vera.

Bioquímica

• Los niveles elevados de ácido úrico y vitamina B12 se encuentran en el 25% de los pacientes.

• Ocasionalmente hay niveles elevados de potasio, fosfato y fosfatasa ácida.

• Los anticuerpos antifosfolípidos aumentan el riesgo de trombosis.

Estudios genéticos

El cromosoma Filadelfia está ausente (está presente en la leucemia mieloide crónica).

Imágenes

• La Rx y la ecografía abdominal pueden estar indicadas para excluir focos no detectados de infección o malignidad. La ecografía también puede ser útil para evaluar el bazo, especialmente cuando no es palpable. Para que sea palpable debe tener al menos el doble del tamaño normal.

Control de la trombocitosis

Trombocitosis primaria

La gestión requiere una evaluación del riesgo de la persona y, cuando sea posible, la adopción de medidas correctoras.

Los pacientes con trombocitemia esencial se consideran de alto riesgo de trombosis si son mayores de 60 años o tienen antecedentes de trombosis, y de alto riesgo de hemorragia si el recuento de plaquetas es superior a 1.500 x^109/L. Los pacientes con trombocitopenia esencial de bajo riesgo suelen tratarse con aspirina a dosis bajas, mientras que el tratamiento de la trombocitopenia esencial de alto riesgo se basa en el uso de terapia citorreductora, con hidroxiurea como fármaco de elección e interferón alfa (IFN-α) reservado para pacientes jóvenes o mujeres embarazadas.⁷.

Evaluar los factores de riesgo

• Los mayores de 60 años presentan un riesgo mayor que los pacientes más jóvenes, por lo que merecen un tratamiento más agresivo. En los pacientes más jóvenes, la decisión de tratar o no debe tener en cuenta la presencia o ausencia de otros factores de riesgo. La trombosis previa y el colesterol elevado son riesgos notables.

• Los antecedentes de trombosis requieren atención a la profilaxis.

• Un recuento de plaquetas superior a 1.500 x^109/L, se asocia paradójicamente con un mayor riesgo de hemorragia digestiva en mujeres jóvenes.

• Se debe recomendar a los pacientes obesos que pierdan peso.

• Deben corregirse los factores de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo, la hipertensión y la hipercolesterolemia.

• Los marcadores de hipercoagulabilidad, como el factor V de Leiden y los anticuerpos antifosfolípidos, exigen un tratamiento más agresivo.

Considerar las opciones terapéuticas

• En pacientes con bajo riesgo, puede estar justificada la simple observación. No suelen presentar un riesgo elevado de complicaciones de la cirugía o el embarazo.

• Cuando hay síntomas de oclusión microvascular, como eritromelalgia, la aspirina a dosis bajas puede ser muy eficaz. El coste y el riesgo de dicho tratamiento pueden hacerlo adecuado para todos los pacientes de riesgo bajo y medio.

• En los pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con recuentos de plaquetas muy elevados, deben reducirse las plaquetas.

• Los posibles tratamientos incluyen hidroxiurea, anagrelida o IFN-α.

• Cuando existen complicaciones agudas, la plaquetoféresis puede conseguir una rápida disminución del recuento de plaquetas.

• Si los pacientes requieren cirugía electiva y no tienen un riesgo muy bajo, debe emplearse una terapia citorreductora para reducir el riesgo tanto de trombosis como de hemorragia. La esplenectomía aumenta el riesgo de trombosis y hemorragia.

Tratamientos

• La hidroxiurea es un antimetabolito que actúa como falso precursor y es un tratamiento muy eficaz.

• La anagrelida es un fármaco de imidazoquinazolina que inhibe la agregación plaquetaria, pero también disminuye la producción de plaquetas.

• El IFN-α es un modificador de la respuesta biológica. No atraviesa la placenta, por lo que su uso es seguro durante el embarazo, y no se conoce teratogenicidad. Sin embargo, el recuento de plaquetas tiende a repuntar tras la interrupción del tratamiento.

• El busulfán, un agente alquilante, aparece en varios informes de casos para controlar el recuento de plaquetas.⁶

• El fósforo-32 irradia la médula ósea.

• El pipobromán es un derivado bromado de la piperazina y actúa como competidor metabólico de las bases pirimidínicas. Es un agente alquilante. No está disponible en el Reino Unido, pero puede obtenerse a petición de un paciente. Se utiliza en el tratamiento de la trombocitosis primaria desde hace más de 30 años.⁶

• El recuento de plaquetas se reduce a menos de 600 x^109/L en el 90% de los casos después de tres meses de tratamiento. La dosis se ajusta para alcanzar un recuento de plaquetas dentro del intervalo objetivo de menos de 450 x^109/L.

Trombocitosis secundaria

En la trombocitosis reactiva pueden darse recuentos plaquetarios muy superiores a 1.000 x^109/L.⁶ A pesar de los elevados recuentos de plaquetas, los pacientes rara vez presentan síntomas. Por lo general, la trombocitosis se resuelve una vez tratada la enfermedad subyacente. Sin embargo, a veces la trombocitosis no se produce al mismo tiempo que la enfermedad subyacente.

Existen diferencias de opinión sobre el tratamiento de la trombocitosis.⁶ La trombocitosis reactiva se ha considerado transitoria y autolimitada, y a menudo no requiere tratamiento. Sin duda debe considerarse el uso de aspirina 75 mg, aunque no hay pruebas que apoyen esta práctica.

Sin embargo, se requiere una evaluación cuidadosa de estos pacientes, ya que la trombocitosis puede poner a los pacientes en riesgo de complicaciones y puede necesitar tratamiento junto con el tratamiento de la enfermedad causante. Se requiere una evaluación exhaustiva que incluya investigaciones clínicas y de laboratorio.⁶

Complicaciones de la trombocitosis

Trombocitosis primaria

• La trombosis puede ser grave y mortal. La trombosis de la vena esplácnica puede ser difícil de diagnosticar.

• Las hemorragias suelen proceder del tracto gastrointestinal y suelen ser mucho menos graves.

• La transformación a leucemia mieloide aguda (LMA ) se produce en el 0,5-5% de los pacientes. En una serie de 2.316 casos recogidos retrospectivamente en Italia, la tasa de transformación a LMA o SMD fue del 1% en los pacientes que no recibieron tratamiento. El uso de IFN-α e hidroxiurea produjo resultados similares, pero la transformación se produjo en el 4% de los pacientes tratados con agentes alquilantes. El fósforo-32 también presenta una tasa de transformación más elevada.

Trombocitosis secundaria

Las complicaciones pueden derivarse de la anomalía plaquetaria, pero suelen ser consecuencia del trastorno primario.

Pronóstico

Trombocitosis primaria

La esperanza de vida de los pacientes con trombocitopenia esencial es significativamente peor que la de la población de control. La leucocitosis es un factor de riesgo adverso.⁸

Trombocitosis secundaria