Trombocitosis

¿Qué es la trombocitosis?

Sinónimo: trombocitemia

La trombocitosis se define como un recuento de plaquetas por encima del límite superior del rango normal (450 x 10⁹/L en adultos).

Este artículo tiene como objetivo describir el diagnóstico, la investigación y el manejo de pacientes con trombocitosis y resaltar posibles complicaciones. Es importante distinguir entre una verdadera enfermedad hematológica que causa trombocitosis y la trombocitosis secundaria o reactiva causada por una respuesta fisiológica exagerada a un problema primario.

There are a number of haematological diseases causing thrombocytosis. Primary thrombocytosis is a chronic myeloproliferative disorder. However, there are other haematological diseases which can cause thrombocytosis, including other myeloproliferative neoplasms (MPNs), síndromes mielodisplásicos (SMD) and overlap syndromes. MPNs such as primary thrombocytosis (essential thrombocythaemia), polycythaemia vera and myelofibrosis are Philadelphia-negative clonal disorders of the bone marrow.¹

Un estudio publicado en el British Journal of General Practice destacó la posible importancia de la trombocitosis. Hubo una mayor incidencia de cáncer en aquellos con un recuento elevado de plaquetas. El aumento en la incidencia de cáncer aumentó con la edad y un mayor recuento de plaquetas. Los cánceres de pulmón y colorrectal fueron los más comúnmente diagnosticados en la cohorte de trombocitosis. Aproximadamente 1/3 de los posteriormente diagnosticados con estos dos tipos de cáncer no presentaban síntomas sugestivos de cáncer. Hubo una incidencia de cáncer del 11.6% y 6.2% en hombres y mujeres respectivamente; esto excede significativamente el umbral de riesgo del 3% mandado por el National Institute for Health and Care Excellence para justificar la derivación por sospecha de cáncer.²

Existen, en términos generales, dos tipos de trombocitosis:

Enfermedad hematológica incluyendo trombocitosis primaria

La trombocitosis primaria (también conocida como trombocitosis esencial, trombocitemia esencial y trombocitemia primaria) se debe a una falla en la regulación de la producción de plaquetas (producción autónoma) y es una característica de varios trastornos mieloproliferativos. Las características incluyen un recuento de plaquetas superior a 600 x 10⁹/L, hiperplasia de megacariocitos, esplenomegalia y una tendencia tanto a la trombosis como a la hemorragia. La supervivencia de las plaquetas es normal, pero su función no lo es.

Otras enfermedades hematológicas que causan trombocitosis son las mieloproliferativas, mielodisplásicas o una combinación de ambas. Incluye algunas leucemias.³

Trombocitosis secundaria o reactiva

Esto puede ser secundario a una serie de condiciones. Es una respuesta fisiológica exagerada a un problema primario, como una infección. El factor desencadenante (por ejemplo, una infección) resulta en la liberación de citocinas que median un aumento en la producción de plaquetas. A menudo es un fenómeno transitorio que desaparece cuando se resuelve la causa subyacente.

Genética⁴

Las mutaciones en los reguladores clave de la trombopoyetina, el receptor de trombopoyetina MPL y JAK2, se encuentran en el 50-60% de los pacientes con trombocitemia esencial o mielofibrosis primaria y en el 10-20% de la trombocitosis hereditaria. Cuando está presente en un estado heterocigoto, la mutación JAK2-V617F estimula preferentemente la megacariopoyesis y en la mayoría de los casos se manifiesta como trombocitemia esencial. El JAK2-V617F homocigoto reduce la megacariopoyesis a favor de un aumento de la eritropoyesis, resultando en policitemia vera y/o mielofibrosis.

Trombocitosis primaria⁵

• La trombocitosis esencial es el tipo más común de neoplasia mieloproliferativa.

• Se ha informado que la prevalencia es de 38 a 57 por cada 100,000, siendo las mujeres las más afectadas.

• La incidencia de trombocitosis esencial aumenta con la edad, con la mayoría de los pacientes presentándose entre los 50 y 60 años.

Trombocitosis secundaria

The incidence is highest during the first three months of life, and preterm infants are more prone than term infants.

Trombocitosis primaria

Las características clínicas pueden relacionarse con una mayor tendencia al sangrado, así como con una mayor tendencia a la trombosis. Los mecanismos que causan estos dos fenómenos no se comprenden bien, pero se cree que están relacionados con una disminución en la agregación, hiperagregación y la presencia de multímeros del factor de von Willebrand de alto peso molecular (sustancias liberadas por el tejido cuando se requiere coagulación).

• Aproximadamente un tercio de los pacientes son asintomáticos en el momento del diagnóstico.

• La mayoría de los pacientes sintomáticos tienen síntomas vasomotores o síntomas relacionados con trombosis de vasos pequeños o grandes. Algunos presentan sangrado.

• Entre el 20% y el 30% de los pacientes presentan síntomas constitucionales que generalmente incluyen sudoración, fiebre de bajo grado y prurito. La pérdida de peso es poco común.

• En el examen, el 40-50% de los pacientes presentan esplenomegalia al momento de la presentación y el 20% tienen hepatomegalia. Los hallazgos clínicos son por lo demás poco notables.

• Las características clínicas pueden incluir:
  

  • Síntomas neurológicos:
    

    • Dolor de cabeza (el síntoma neurológico más común).

    • Dolor ardiente y apariencia oscura de las extremidades (eritromelalgia).

    • Episodios isquémicos transitorios y parestesias.

    • Otros síntomas transitorios (incluyendo mareos, disartria, síncope, migraña, convulsiones, etc).

  • Trombosis arterial:
    

    • Arterias cardíacas, renales y de las piernas (posible).

    • Dolor o gangrena de los dedos de los pies y las manos.

  • Trombosis venosa:
    

    • Las venas esplénicas, hepáticas, o de las piernas y la pelvis pueden estar involucradas.

    • El priapismo es raro.

    • Hipertensión pulmonar (puede resultar de un tromboembolismo).

  • Sangrado:
    

    • Principalmente gastrointestinal (GI) - a menudo simula una úlcera duodenal tras la trombosis de la arcada duodenal.

    • También puede involucrar ojos, encías, piel, tracto urinario, articulaciones y cerebro.

    • El sangrado generalmente no es grave (solo rara vez requiere transfusión).

    • El sangrado es inusual a menos que el recuento de plaquetas supere 1,000 x 10⁹/L.

  • Complicaciones en el embarazo:
    

    • Abortos espontáneos (generalmente en el primer trimestre).

    • Infartos placentarios (causando restricción del crecimiento intrauterino y muerte fetal).

    • Sangrado excesivo durante el parto - esto es raro.

Trombocitosis secundaria

• Se puede obtener un historial de la condición primaria (por ejemplo, infección), pero a veces el factor causante no es obvio.

• Los síntomas prevalentes en la trombocitosis primaria están notablemente ausentes.

• No hay hallazgos clínicos específicos en el examen.

• Hematológico primario:
  

  • Trombocitosis primaria (trombocitosis esencial).

  • Policitemia vera (haematocrit is also raised).

  • Mielofibrosis primaria.

  • Mielodisplasia con del(5q).

  • Anemia refractaria (con sideroblastos en anillo asociados con trombocitosis marcada).

  • Leucemia mieloide crónica.

  • Leucemia mielomonocítica crónica.

  • Leucemia mieloide crónica atípica.

  • MDS/neoplasia mieloproliferativa, inclasificable (MDS/MPN-U).

• Trombocitosis secundaria o reactiva:
  

  • Infección (las causas infecciosas comunes son meningitis, infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, infecciones del tracto urinario, gastroenteritis, artritis séptica, osteomielitis y sepsis generalizada).

  • Inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Kawasaki, púrpura de Henoch-Schönlein, enfermedad inflamatoria intestinal).

  • Daño tisular (por ejemplo, quemaduras, traumatismos, fracturas).

  • Hiposplenismo.

  • Postoperatorio.

  • Hemorragia.

  • Deficiencia de hierro.

  • Malignidad (especialmente sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma).

  • Hemólisis.

  • Terapia farmacológica - por ejemplo, corticosteroides; adrenalina (epinefrina).

  • Administración de citocinas (por ejemplo, trombopoyetina).

  • Recuperación tras la quimioterapia mielosupresora.

  • Rebote por otras causas - por ejemplo, con anemia por deficiencia de hierro, fase de recuperación de púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).

  • Post-esplenectomía.

  • Trastornos renales (por ejemplo, síndrome nefrótico, nefritis).

  • Infantes de bajo peso al nacer/prematuros.

Estos deben diferenciarse aún más de la trombocitosis espuria⁶.

El diagnóstico de trombocitosis primaria es esencialmente uno de exclusión. Algunas o todas las siguientes investigaciones pueden ser necesarias:

FBC

• La característica distintiva de la trombocitosis esencial es una trombocitosis sostenida. Esto suele ser mayor de 600 x 10⁹/L.

• Otros hallazgos pueden incluir leucocitosis, eritrocitosis y anemia leve.

• Ocasionalmente se pueden observar células precursoras inmaduras (por ejemplo, mielocitos, metamielocitos).

• Las plaquetas grandes (trombocitos) también pueden identificarse en un frotis de sangre periférica de rutina.

• A veces ocurre una leve basofilia y eosinofilia.

Aspiración de médula ósea

• Hipercelularidad en el 90% de los casos.

• La hiperplasia megacariocítica es común.

• Se observan megacariocitos gigantes.

• Se puede observar hiperplasia de precursores de granulocitos y reticulocitos.

• Se detecta un aumento en la reticulina de la médula ósea.

• La ausencia de mielofibrosis es notable (esto aumentaría la sospecha de metaplasia mieloide agnogénica).

• Las reservas de hierro pueden estar ausentes.

Estudios de coagulación y agregación plaquetaria

• Los estudios de tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada suelen ser normales.

• El tiempo de sangrado a veces se prolonga.

• Los estudios de agregación plaquetaria son anormales y muestran una agregación plaquetaria deteriorada (a la adrenalina (epinefrina), difosfato de adenosina (ADP) y colágeno, pero no a la ristocetina y al ácido araquidónico).

• Algunos pacientes pueden tener agregación plaquetaria espontánea.

Masa de glóbulos rojos

• Esto es normal en la trombocitosis primaria.

• Está elevado en la policitemia vera.

Bioquímica

• Se encuentran niveles elevados de ácido úrico y vitamina B12 en el 25% de los pacientes.

• Ocasionalmente hay niveles elevados de potasio, fosfato y fosfatasa ácida.

• Los anticuerpos antifosfolípidos aumentan el riesgo de trombosis.

Estudios genéticos

El cromosoma Filadelfia está ausente (está presente en la leucemia mieloide crónica).

Imágenes

• La radiografía de tórax (CXR) y la ecografía abdominal pueden estar indicadas para excluir fuentes no detectadas de infección o malignidad. La ecografía también puede ser útil para evaluar el bazo, especialmente cuando no es palpable. Para ser palpable, debe ser al menos el doble del tamaño normal.

Trombocitosis primaria

La gestión requiere una evaluación del riesgo del individuo y, cuando sea posible, tomar medidas correctivas.

Los pacientes con trombocitemia esencial se consideran de alto riesgo de trombosis si tienen más de 60 años o tienen un historial previo de trombosis y de alto riesgo de sangrado si el recuento de plaquetas es superior a 1,500 x 10⁹/L. Los pacientes con trombocitemia esencial de bajo riesgo generalmente se manejan con aspirina en dosis bajas, mientras que el tratamiento de la trombocitemia esencial de alto riesgo se basa en el uso de terapia citorreductora, con hidroxiurea como el medicamento de elección y el interferón alfa (IFN-α) reservado para pacientes jóvenes o mujeres embarazadas⁷.

Evaluar factores de riesgo

• Las personas mayores de 60 años están en mayor riesgo que los pacientes más jóvenes y, por lo tanto, merecen un tratamiento más agresivo. En los pacientes más jóvenes, la decisión de tratar o no debe tener en cuenta la presencia o ausencia de otros factores de riesgo. La trombosis previa y el colesterol elevado son riesgos notables.

• La historia de trombosis requiere atención a la profilaxis.

• Recuento de plaquetas superior a 1,500 x 10⁹/L, está paradójicamente asociado con un mayor riesgo de sangrado en el tracto gastrointestinal en mujeres jóvenes.

• Se debe aconsejar a los pacientes obesos que pierdan peso.

• Los factores de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo, la hipertensión y la hipercolesterolemia, deben ser corregidos.

• Los marcadores de hipercoagulabilidad, como el factor V Leiden y los anticuerpos antifosfolípidos, requieren un tratamiento más agresivo.

Considere opciones terapéuticas

• En pacientes con bajo riesgo, la simple observación puede estar justificada. Tienden a no tener un alto riesgo de complicaciones de cirugía o embarazo.

• Cuando hay síntomas de oclusión microvascular como la eritromelalgia, la aspirina en dosis bajas puede ser muy efectiva. El costo y el riesgo de dicho tratamiento pueden hacerlo adecuado para todos los pacientes de bajo y mediano riesgo.

• En pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con recuentos de plaquetas muy altos, se deben reducir las plaquetas.

• Los tratamientos posibles incluyen hidroxiurea, anagrelida o IFN-α.

• Cuando hay complicaciones agudas, la plaquetoféresis puede lograr una rápida disminución en el recuento de plaquetas.

• If patients require elective surgery and are not at very low risk, cytoreductive therapy should be employed to reduce the risk of both thrombosis and haemorrhage. Splenectomy increases the risks of both thrombosis and haemorrhage.

Tratamientos

• La hidroxiurea es un antimetabolito que actúa como un falso precursor y es un tratamiento muy efectivo.

• Anagrelida es un fármaco imidazoquinazolina que inhibe la agregación plaquetaria, pero también disminuye la producción de plaquetas.

• El IFN-α es un modificador de la respuesta biológica. No atraviesa la placenta, lo que lo hace seguro para su uso durante el embarazo y no se conoce teratogenicidad. Sin embargo, los recuentos de plaquetas tienden a recuperarse después de que se detiene el tratamiento.

• Se informa en varios casos que el busulfán, un agente alquilante, controla el recuento de plaquetas.⁶

• El fósforo-32 irradia la médula ósea.

• El pipobromán es un derivado de bromuro de piperazina y actúa como un competidor metabólico de las bases pirimidínicas. Es un agente alquilante. No está disponible en el Reino Unido, pero se puede obtener para pacientes específicos. Se ha utilizado en el tratamiento de la trombocitosis primaria durante más de 30 años.⁶

• Los recuentos de plaquetas se reducen a menos de 600 x 10⁹/L en el 90% de los casos después de tres meses de tratamiento. La dosis se ajusta para lograr un recuento de plaquetas dentro del rango objetivo de menos de 450 x 10⁹/L.

Trombocitosis secundaria

Recuentos de plaquetas muy por encima de 1,000 x 10⁹/L puede ocurrir en trombocitosis reactiva.⁶ Despite high platelet counts patients rarely have symptoms. Usually the thrombocytosis resolves once the underlying condition has been treated. However, sometimes the thrombocytosis does not occur at the same time as the underlying condition.

There are differences of opinion on management of the thrombocytosis.⁶ Reactive thrombocytosis has been considered as transient and self-limiting with often no treatment being necessary. Consideration should certainly be given to the use of aspirin 75 mg, although there is no evidence to support this practice.

However, careful evaluation of these patients is required, as the thrombocytosis can put patients at risk of complications and may need treatment along with treatment of the causative condition. A comprehensive assessment involving clinical and laboratory investigations is required.⁶

Trombocitosis primaria

• La trombosis puede ser grave y fatal. La trombosis de las venas esplácnicas puede ser difícil de diagnosticar.

• El sangrado suele provenir del tracto gastrointestinal y generalmente es mucho menos grave.

• Transformation to leucemia mieloide aguda (LMA) occurs in 0.5-5% of patients. In a series of 2,316 cases retrospectively collected in Italy, the rate of transformation to AML or MDS was 1% in patients left untreated. Use of IFN-α and hydroxyurea brought similar results but transformation occurred in 4% of patients treated with alkylating agents. Phosphorus-32 also has a higher rate of transformation.

Trombocitosis secundaria

Las complicaciones pueden surgir de la anomalía plaquetaria, pero generalmente son una consecuencia del trastorno primario.

Trombocitosis primaria

La esperanza de vida en pacientes con trombocitemia esencial es significativamente peor que la de la población de control. La leucocitosis es un factor de riesgo adverso.⁸

Trombocitosis secundaria