Nefritis intersticial y nefrotoxinas

Se trata de una insuficiencia renal asociada a la inflamación del intersticio renal, es decir, la zona del riñón situada entre las nefronas.

Patogénesis

La mayoría de las células son fibroblastos que, además de ser una parte esencial de la integridad de la matriz intersticial, tienen varias funciones endocrinas, incluida la producción de eritropoyetina y prostaglandinas. El intersticio es importante porque cualquier molécula que pase de los túbulos a la sangre tiene que atravesar el espacio intersticial y viceversa.

Existen dos formas principales de la enfermedad: la nefritis intersticial aguda y la nefritis tubulointersticial crónica.

Etiología

La causa más frecuente (40-60% de los casos) es una reacción de hipersensibilidad a un fármaco¹. Se han implicado muchos fármacos; los siguientes son los más frecuentemente implicados:

• Meticilina y otras penicilinas.

• Cefalosporinas.

• Co-trimoxazol y otras sulfonamidas.

• Rifampicina.

• Ciprofloxacina.

• Eritromicina.

• Vancomicina².

• Todos los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

• Diuréticos: tiazidas, furosemida, triamtereno.

Se está informando de un gran número de otras drogas - por ej:

• Rosiglitazona (ya retirada en el Reino Unido)³⁴.

• Glucosamina⁵.

Los agentes antirretrovirales y las terapias relacionadas también han demostrado una serie de efectos nefrotóxicos, incluida la nefritis intersticial⁶.

Nefritis intersticial aguda

Esto representa el 6,5-15% de los pacientes que presentan lesión renal aguda. Casi todas las nefritis tubulointersticiales agudas (NTIA) están causadas por reacciones de hipersensibilidad a fármacos y no están mediadas por toxicidad directa.¹.

El diagnóstico se sugiere cuando la insuficiencia renal se desarrolla en asociación con infección sistémica, reacción a fármacos, sarcoidosis, síndrome de Sjögren o uveítis.

Etiología

Beta-lactámicos
Estos dan un cuadro clínico característico:

• 2-60 días después del inicio del tratamiento.

• Fiebre, erupción cutánea maculopapular, afectación hepática, hematuria.

• Insuficiencia renal que requiere diálisis en alrededor del 30% de los casos.

AINE
Generalmente en ancianos que han tomado el fármaco de forma intermitente:

• La insuficiencia renal comienza varios meses o años después de iniciar el tratamiento y no suele haber otros signos de sensibilidad al fármaco.

• En la mayoría de los pacientes se produce proteinuria abundante y síndrome nefrótico.

• Biopsia renal; además de cambios intersticiales, muestra fusión difusa de podocitos con cambios glomerulares mínimos.¹⁷.

Otras causas de NIA

• Infección:
  

  • Se presenta como una pielonefritis aguda con microabscesos renales en la biopsia.

  • También las infecciones víricas - p. ej:

    • Virus de Epstein-Barr⁸.

    • Fiebres hemorrágicas por hantavirus en Europa

    • Enfermedad por VIH.

• Trastornos inmunitarios: lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren y sarcoidosis.

• Idiopática - se encuentra asociada a uveítis anterior o iritis (nefritis tubulointersticial con uveítis [TINU]) síndrome que afecta principalmente a mujeres jóvenes y niñas - fiebre, pérdida de peso e insuficiencia renal.⁹.

Presentaciones

• Lesión renal aguda de aparición súbita (normalmente a los pocos días de la exposición al fármaco causante).

• Erupción.

• Fiebre.

• Eosinofilia.

• Niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE).

Resultados de las investigaciones

• Mild-to-moderate proteinuria (<1-2 g/day).

• Síndrome nefrótico sólo en NIA debida a AINE.

• Hematuria sólo con hipersensibilidad a betalactámicos.

• La eosinofilia y la eosinofiluria sugieren una reacción adversa al fármaco.

• Riñón de tamaño normal o agrandado.

• La ecografía muestra un aumento de la ecogenicidad cortical.

El diagnóstico definitivo sólo es posible mediante biopsia renal, que muestra infiltración de células mononucleares en el intersticio con edema intersticial.

• También es necesario investigar el grado de daño tubular para excluir la necrosis tubular aguda primaria.

• También, patología glomerular buscando depósitos significativos de inmunocomplejos y vasculitis para excluir glomerulonefritis lúpica, crioglobulinemia mixta y vasculitis sistémica.

• Además, es necesario comprobar que las células infiltrantes no proceden de linfomas o leucemias.

Tratamiento

• Principalmente, se trata de la retirada de cualquier droga responsable.

• Las dosis altas de prednisolona pueden contribuir a una reducción más rápida y completa de la creatinina sérica.

Nefritis tubulointersticial crónica

Patogénesis

La nefropatía por analgésicos produce necrosis papilar renal y nefritis intersticial crónica como resultado del uso excesivo a largo plazo de analgésicos que suelen contener aspirina en combinación con fenacetina (ya no disponible), y paracetamol.

El daño renal es más evidente en la médula, empezando por un engrosamiento prominente de los capilares vasa recta con zonas irregulares de necrosis tubular. A continuación se produce necrosis papilar y lesiones secundarias en la corteza con glomeruloesclerosis focal y segmentaria, infiltración intersticial y fibrosis.

Etiología y rasgos característicos

La enfermedad renal crónica debida a la nefropatía por analgésicos es una causa frecuente de insuficiencia renal en Europa.

El mecanismo de acción no está exactamente definido, pero está relacionado con el metabolismo de la fenacetina/paracetamol en intermediarios reactivos que se acumulan en la médula renal en concentraciones elevadas en la punta papilar, donde son capaces de dañar las células que recubren el conducto por oxidación. La aspirina agrava esta situación al reducir el glutatión, que desintoxicaría los intermediarios reactivos. También reduce el flujo sanguíneo renal al inhibir las prostaglandinas.

Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA)

• Efecto similar al de la aspirina, con la que está químicamente relacionada.

• La inflamación del intersticio continúa durante varios meses o años después de tomar el fármaco.

• La proporción hombre:mujer es de 2:15.

• A diferencia de la nefropatía por analgésicos, la nefritis intersticial se observa durante el primer año de tratamiento en una proporción significativa de casos.

• Suele ser asintomática, por lo que es necesario controlar los niveles de creatinina en los pacientes tratados con 5-ASA para la enfermedad inflamatoria intestinal, inicialmente cada tres meses y después anualmente.

Hierbas chinas

• La nefropatía por hierbas chinas se conoce como una nefritis intersticial subaguda atribuida al ácido aristolóquico.

• Se ha pedido que se prohíba el xi xin que contenga ácido aristolóquico en los remedios para evitar estos efectos adversos.¹⁰.

• La característica principal es una fibrosis intersticial extensa con atrofia y pérdida tubular principalmente en la corteza.

• Proteinuria (<1.5 g/day) with both albumin and low molecular weight proteins.

• Si la enfermedad es más grave, puede seguir una insuficiencia renal progresiva, incluso si se excluyen las hierbas en el futuro.

• Debe considerarse el diagnóstico en pacientes con enfermedad renal inexplicable que progresa con relativa rapidez y que sigue al uso de remedios a base de plantas.

• Los corticoides pueden ralentizar el ritmo de pérdida de la función renal.

Litio
Se ha informado de que el tratamiento a largo plazo con litio se asocia a nefritis intersticial crónica, pero los casos no están firmemente establecidos.

Radiación

• Esto puede ocurrir 6-12 meses después de la radioterapia, con hipertensión, anemia y edema.

• El 50% evoluciona a enfermedad renal crónica.

• Alternativamente, puede desarrollarse a lo largo de varios años, presentándose a veces con hipertensión y proteinuria.

Ciclosporina

• Esto puede causar nefrotoxicidad aguda y crónica.

• Es frecuente en pacientes que reciben trasplantes de riñón, corazón, hígado y páncreas. Sin embargo, es poco frecuente tras un trasplante de médula ósea.

Plomo

• Esto sólo se hace evidente años después de la exposición.

• Casi siempre se asocia a la gota y la hipertensión.

• Se diagnostica mediante la prueba de movilización con EDTA.

Cadmio

• Se trata de un metal muy tóxico que tiene al riñón como uno de sus órganos diana más importantes.

• Provoca una proteinuria tubular con proteínas plasmáticas de bajo peso molecular.

• Los niveles elevados son muy tóxicos, pero la exposición crónica a niveles bajos se asocia a signos de disfunción renal precoz.

• Sin embargo, no hay pruebas de progresión a enfermedad renal crónica.

Trastornos metabólicos

• Hipopotasemia crónica:
  

  • Al cabo de un mes, se observan lesiones vacuolares características en las células epiteliales de los túbulos, generalmente proximales, pero a veces distales.

  • Tras una exposición más prolongada a la hipopotasemia, fibrosis intersticial, atrofia tubular y formación de quistes en la médula renal.

• Hiperoxaluria:
  

  • Los niveles elevados de oxalato pueden producirse raramente por una anomalía enzimática hereditaria, pero suelen adquirirse por la ingestión de precursores de oxalato o por un aumento de la absorción gastrointestinal debido a una enfermedad inflamatoria intestinal o a una resección del intestino delgado.

  • Provoca la microcristalización del oxalato de calcio en el riñón.

• Hipercalcemia:
  

  • El calcio se concentra en la médula y causa daños.

• Nefropatía crónica por urato:
  

  • Causada por microtofos de cristales de urato en el intersticio.

  • Sólo existe asociación definitiva con concentraciones séricas de ácido úrico >10 mg/dL (600 μmol/L) en mujeres y >13 mg/dL (780 μmol/L) en hombres durante períodos prolongados.

  • Sin embargo, en niveles más bajos también se asocia a una alta incidencia de hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia y nefroesclerosis.

• Neoplasia:
  

  • Mieloma, amiloidosis o leucemia.

• Causas inmunológicas:
  

  • LES, síndrome de Sjögren y sarcoidosis.

  • Vasculitis: por ejemplo, granulomatosis con poliangeítis.

• Causas genéticas:
  

  • Enfermedad quística medular o síndrome de Alport.

Presentación

En enfermedad moderada-avanzada:

• Las características más comunes son hipertensión y anemia con proteinuria que puede ser >3,5g/día.

• La mayoría de las veces no hay síntomas directamente del tracto urinario, pero puede haber dolor en el flanco y hematuria.

• El diagnóstico es sugerido por:
  

  • Pacientes de 30-70 años.

  • Admiten el uso prolongado de analgésicos para cefaleas crónicas, lumbalgias o molestias somáticas como malestar y debilidad.

  • También pueden tener antecedentes o síntomas de úlcera péptica.

Investigaciones

• FBC.

• U&Es.

• Análisis de orina.

• Ecografía - puede identificar la hidronefrosis que se observa en la patología obstructiva.

• Tomografía computarizada: como la anterior, pero con mayor resolución.

Gestión

Dependerá de la etiología. Por lo general, consiste en un tratamiento de apoyo, como la corrección de la anemia.

En la nefropatía por plomo, mientras que la terapia de quelación tiene un valor probado y debe aplicarse en la intoxicación aguda, no está probada en los problemas renales crónicos.

Pronóstico

• La función renal se estabiliza o mejora ligeramente al suspender los analgésicos en los primeros casos.

• En la enfermedad avanzada, puede seguir progresando debido a cambios secundarios asociados a la pérdida de nefronas y conducir a una insuficiencia renal terminal.

• Entre el 8 y el 10% de los pacientes desarrollan una neoplasia del tracto urinario, la causa más común de cáncer de vejiga en mujeres menores de 50 años.

• La TC muestra reducción del volumen renal, contornos renales abultados y calcificaciones papilares.