Deficiencia de proteína S

La proteína S es una proteína anticoagulante dependiente de la vitamina K. El mecanismo de la proteína S es uno de los menos conocidos entre las proteínas de la coagulación dependientes de la vitamina K, pero desempeña un papel fundamental en la regulación de la coagulación.¹. Una deficiencia de proteína S predispone a tromboembolismo venoso recurrente y pérdida fetal²³.

La proteína S es un cofactor de la acción de la proteína C activada (APC) sobre el factor V activado y el factor VIII activado.⁴. El 60% de la proteína S en el plasma está inactiva, unida a una proteína de unión. La deficiencia de proteína S se asocia a un mayor riesgo de trombosis. Se han identificado anomalías cuantitativas y cualitativas de la proteína S. La unión excesiva de la proteína S a la proteína de unión a C4b puede dar lugar a una deficiencia de proteína S activa en el plasma. Se han descrito tres tipos de deficiencia de proteína S:

• Tipo I: defecto cuantitativo causado por anomalías genéticas que dan lugar a una producción reducida de proteína estructuralmente normal. Se reducen los niveles de antígeno proteico S total y libre.

• Tipo II: un defecto cualitativo (funcional); sin embargo, se ha puesto de manifiesto que algunos individuos con resistencia a la APC heredada o adquirida han sido diagnosticados incorrectamente de deficiencia de proteína S de tipo II.⁵.

• Deficiencia de tipo III: el antígeno proteico S libre está reducido; el nivel de antígeno proteico S total es normal.

Se ha sugerido que las deficiencias de proteína S de tipo I y de tipo III pueden ser variantes fenotípicas del mismo trastorno genético⁵.

Etiología

• Herencia: autosómica dominante.

• Trombosis aguda.

• Deficiencia de vitamina K.

• Warfarina.

• Síndrome nefrótico.

• Enfermedad hepática.

• Anticuerpos antifosfolípidos.

• Coagulación intravascular diseminada.

Los niveles de proteína S disminuyen progresivamente durante el embarazo y se reducen en menor medida en las mujeres que utilizan anticonceptivos orales que contienen estrógenos o terapia hormonal sustitutiva.⁵.

Epidemiología

• La prevalencia es del 0,03-0,13% de la población normal⁶.

• La prevalencia es del 3% en pacientes con tromboembolismo venoso⁵.

• Las pruebas disponibles sugieren que el efecto de la deficiencia de proteína S es el resultado de la interacción con otros defectos⁵.

Presentación

• El estado homocigoto se asocia con púrpura fulminans neonatal grave potencialmente mortal o trombosis venosa masiva.

• La deficiencia heterocigota de proteína S también aumenta el riesgo de desarrollar trombosis⁷.

• Púrpura fulminans (púrpura grave generalizada con lesiones tisulares extensas y descamación de la piel) en neonatos con defecto homocigoto.

• Trombosis venosa: durante los primeros años de vida en homocigotos; incluye trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa cerebral.

• Los síndromes hipercoagulables hereditarios afectan principalmente a las venas y sólo en raras ocasiones causan trombosis arteriales. Sólo existen datos contradictorios y no concluyentes sobre las implicaciones del déficit de proteína S con el ictus arterial⁸.

• Antecedentes familiares de trombosis.

• Síndrome postflebítico: complicación crónica de la trombosis; dolor, hinchazón y, posiblemente, ulceración cutánea e induración en la pierna.

Diagnóstico diferencial

Otras causas de trombofilia.

Investigaciones

• Los antecedentes familiares son esenciales para evaluar la asociación de la deficiencia de un paciente con su riesgo de enfermedad trombótica.

• Antígeno de la proteína S:
  

  • El sobrediagnóstico de la deficiencia de proteína S (falsos positivos) es un riesgo.

  • Los laboratorios pueden analizar el antígeno de proteína S como antígeno total (incluye la fracción unida a proteínas) o como antígeno de proteína S libre. Tanto la proteína S libre como la total se miden mediante métodos ELISA.

  • Los niveles totales de proteína S aumentan con la edad, pero los niveles de proteína S libre no se ven afectados por la edad.

  • El antígeno de proteína S libre debe analizarse en cualquier paciente sospechoso de tener deficiencias de proteína S y el ensayo de proteína S total no es necesario de forma rutinaria.

  • Proteína funcional S:
    

    • Difícil de realizar y otros factores pueden influir en los resultados - por ejemplo, el defecto genético del factor V Leiden, que es otra causa común de trombofilia hereditaria que interfiere con la función de la proteína C.

    • El ensayo funcional para la deficiencia de proteína S debe considerarse si los demás resultados de la prueba son normales y puede realizarse un ensayo fiable tras excluir otros defectos que interfieran.

• Pruebas de coagulación: incluyendo APTT, tiempo de protrombina, nivel de fibrinógeno, degradación de la fibrina, prueba del dímero D.

• Pruebas para otros factores de riesgo trombótico, incluido el nivel de antitrombina, una prueba plasmática para la resistencia a la APC o una prueba genética para el factor V Leiden y la protrombina G20210A. Pueden ser necesarias pruebas de detección de plasminógeno, disfibrinoginemia, anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina.

• Investigación de enfermedad trombótica, incluyendo Doppler, venografía de contraste, RMN y gammagrafía de ventilación/perfusión torácica.

Gestión

• Los riesgos de hemorragia de los pacientes deben evaluarse individualmente para cualquier recomendación profiláctica. No existe una receta única para todos los casos.

• Prevención de la trombosis: evitar cualquier fármaco que predisponga a la trombosis (por ejemplo, anticonceptivos orales combinados). Véase el artículo separado Prevención de la tromboembolia venosa.

• Trombosis aguda: véanse los artículos separados Trombosis venosa profunda y Embolia pulmonar.

• Embarazo: véase el artículo separado Tromboembolismo venoso en el embarazo.

Pronóstico

• Hereditario: las personas homocigóticas y muchas heterocigóticas tienen un mayor riesgo de trombosis. Sin embargo, algunas personas heterocigotas nunca desarrollarán una trombosis.

• Por lo tanto, el pronóstico depende de un diagnóstico precoz, de medidas eficaces para prevenir la trombosis y de un tratamiento eficaz de cualquier trombosis que se produzca.

• El pronóstico de la deficiencia de proteína S no hereditaria dependerá en gran medida de la naturaleza de la causa subyacente.