Glándula pineal y ritmos circadianos

La glándula pineal es un órgano neuroendocrino situado en la línea media del cerebro. La producción rítmica de melatonina, que normalmente sólo se segrega durante el periodo oscuro del día, se utiliza ampliamente como marcador de la fase del reloj circadiano interno. La propia melatonina se utiliza como terapia para ciertos trastornos del sueño relacionados con anomalías del ritmo circadiano, como el síndrome de la fase de sueño retrasada, el trastorno del sueño-vigilia sin 24 horas y el jet lag.¹

Los ritmos circ adianos son procesos fisiológicos, psicológicos y conductuales coordinados a nivel central, que en los seres humanos siguen aproximadamente un ciclo alterno de 24 a 25 horas. En los seres humanos, los ritmos circadianos están programados genéticamente para sincronizarse con la noche y el día.¹

El trastorno del trabajo por turnos (SWD) y el trastorno por desfase horario (JLD) son trastornos del ritmo circadiano del sueño (alteración persistente o recurrente del sueño que se debe principalmente a cambios en el sistema circadiano o a un desajuste entre el ritmo circadiano de una persona y factores exógenos o ambientales que afectan al momento o la duración del sueño, debido a un cambio impuesto en el momento de dormir). Provocan malestar o deterioro del funcionamiento social o laboral.²

En los últimos diez años ha crecido el interés por los sistemas circadianos, su impacto en la salud y su manipulación para mejorarla y optimizar el tratamiento.

El sistema circadiano^{3 4}

El sistema circadiano consta de un "reloj biológico maestro" central (situado en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo) y de relojes biológicos situados periféricamente (en la mayoría de los tejidos, como el corazón y el hígado).

Este sistema tiene una ritmicidad endógena de aproximadamente 24 horas. Los "relojes" periféricos pueden funcionar independientemente del ciclo externo de luz/oscuridad, pero están sincronizados por el "reloj maestro" en el SCN del hipotálamo. Las señales fisiológicas del SCN sincronizan o reajustan los relojes periféricos, y el reloj maestro responde a señales externas como el ciclo luz/oscuridad, el ejercicio y la ingesta de nutrientes.

El sistema crea una noche biológica y un día biológico para que:

• Las actividades fisiológicas y conductuales más adecuadas para la noche (como el descanso, el procesamiento de la memoria, la reparación celular y el desarrollo cerebral) tienen lugar por la noche.

• Las actividades más adecuadas para el día (como el estado de alerta y la disponibilidad de glucosa, tienen lugar durante el día. La alteración prolongada de la sincronía circadiana conduce a una serie de trastornos, como insomnios, alteraciones de la tolerancia a la glucosa y obesidad y disminución de la esperanza de vida.

Sincronización del sistema circadiano

Se cree que el reloj biológico del SCN es el marcapasos del sistema circadiano, ya que las lesiones del SCN alteran la fisiología y el comportamiento circadianos. El SCN coordina los ritmos circadianos a través de vías endocrinas y neuronales. Entre ellas se encuentran la melatonina, el sistema renina-angiotensina, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, incluido el cortisol, y el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y la adrenalina (epinefrina). Los estudios en animales han revelado conexiones neurológicas del SCN con la glándula pineal, el corazón, los riñones, la corteza suprarrenal, el hígado, el páncreas, el bazo y el tejido adiposo blanco y marrón.

¿Cómo se sincroniza el sistema circadiano con la noche y el día?

Los relojes circadianos se comunican con nuestro entorno externo, que puede "reajustarlos" o controlarlos mediante señales fóticas y no fóticas como la melatonina, la alimentación y el ejercicio. Sin embargo, la luz es la señal más potente para el SCN.

El "reloj maestro" del SCN se ve afectado por la luz y la oscuridad a través del tracto retino-hipotalámico, que conecta las células ganglionares de la retina (RGC) con el SCN en el hipotálamo. Éste conecta con la glándula pineal a través del ganglio cervical superior (GCS).

La luz solar (o la luz a 480 nm) estimula las CGR para que produzcan el fotorreceptor melanopsina. La melanopsina "señala" el día al SCN, que a su vez induce a la glándula pineal a suprimir la producción de melatonina.

CGR → melanopsina → SCN → SCG → glándula pineal → supresión de la melatonina.

En ausencia de luz o de melanopsina, la glándula pineal produce melatonina. En el ser humano, provoca una necesidad casi irresistible de dormir. Su función principal es indicar al SCN la duración del día para que pueda sincronizar el ciclo día/noche:

• Ritmos endocrinos.

• Temperatura corporal.

• Homeostasis de la glucosa.

• Lipogénesis.

• Actividad locomotora.

Alteración del sistema circadiano^{1 5}

Puede producirse como resultado de factores externos de condiciones como la luz nocturna durante el trabajo por turnos o el cruce de husos horarios meridianos (jet lag), predisposición genética o anomalías que afectan al funcionamiento del sistema retino-hipotalámico, la producción de melatonina o la sensibilidad del sistema a la luz (por ejemplo, el trastorno afectivo estacional (TAE)), daños físicos o tumores de la glándula pineal o el SCN.

• Edad y envejecimiento: la glándula pineal es grande en los niños, pero se contrae en la pubertad y disminuye su actividad en las personas mayores.

• Desfase horario, trabajo por turnos y exposición a la luz brillante por la noche: estos factores provocan una desincronización entre el reloj interno y el ciclo externo de luz-oscuridad debido a los rápidos desplazamientos a través de zonas horarias o al trabajo en un horario no estándar.⁶

• Aberraciones genéticas de los genes del "reloj": por ejemplo, en el TAE y posiblemente en la artritis reumatoide.

• Tumores o lesiones del SCN o de la glándula pineal: ha habido un interés continuo en el uso de la melatonina como marcador de neoplasias de la región pineal. La melatonina disminuye tras una pinealectomía y puede provocar alteraciones del ciclo sueño/vigilia. Sin embargo, debido a que estos tumores son extremadamente raros, ha sido difícil encontrar pruebas concluyentes del efecto de los tumores pineales sobre los ritmos circadianos.⁷

• Daños en el tracto retino-hipotalámico o en la glándula pineal: las personas con deficiencias visuales graves sin percepción consciente o inconsciente de la luz presentan con frecuencia ritmos de funcionamiento libre.

Cambios de la glándula pineal con la edad⁸

La glándula pineal es grande en los niños, pero se encoge en la pubertad; sin embargo, las funciones de la glándula pineal y la melatonina en el desarrollo puberal humano siguen sin estar claras.

El tratamiento de niños con trastornos del sueño con melatonina durante una media de tres años no se asoció a alteraciones en el desarrollo puberal infantil.⁹ Sin embargo, existe un informe en la literatura de hamartoma juvenil de la glándula pineal que se asocia con deficiencia de melatonina y pubertad precoz.¹⁰

La actividad de la glándula pineal disminuye con la edad:

• Los ancianos con trastornos del sueño tienen una producción de melatonina inferior a la de los controles de la misma edad.

• Las campañas destinadas a reducir el uso de benzodiacepinas fracasaron cuando no se asociaron con la disponibilidad y la penetración en el mercado de la melatonina de liberación prolongada (PR). El reembolso de la melatonina PR favorece mejores índices de penetración y una mayor reducción de las ventas de medicamentos benzodiacepínicos.¹¹

• En un estudio, los pacientes ambulatorios con deterioro cognitivo leve a los que se administró melatonina mostraron mejoras significativas en la función cognitiva, los perfiles de sueño y la depresión en comparación con los que recibieron placebo.¹²

• Síndrome de Sundown - caracterizado por agitación, confusión, agresividad y ansiedad que se producen a última hora de la tarde en pacientes con demencia. Se cree que se debe en parte a una alteración de la ritmicidad circadiana y está asociado a la degeneración del SCN.¹³ Los niveles reducidos de melatonina se observan en varios trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Pick.¹⁴

Jet lag, trabajo por turnos y exposición a luz brillante por la noche^{1 2 5}

El trastorno del trabajo por turnos (TTS) se produce cuando una persona que trabaja por turnos tiene dificultades para adaptarse a diferentes horarios de sueño y vigilia y experimenta trastornos del sueño antes o después del turno, y/o somnolencia y fatiga excesivas durante los turnos. El SWD puede aumentar el riesgo de trastornos crónicos del sueño; somnolencia y fatiga excesivas; deterioro cognitivo y depresión; disminución del rendimiento, errores y accidentes laborales y colisiones de tráfico; afecciones cardiometabólicas; cáncer; y muerte cardiovascular.

La gestión de los SWD debe incluir:

• Asesoramiento sobre fuentes de información y apoyo.

• Tomar descansos regulares y siestas programadas breves y protegidas.

• Exponerse a la luz brillante durante el turno de trabajo, y evitar la luz brillante del día en el viaje de vuelta a casa después del turno de noche.

• Asesoramiento sobre horarios y entorno de trabajo óptimos.

• Aconsejar no conducir si se siente somnoliento después de un turno de trabajo.

• Controlar el estrés psicosocial subyacente, la ansiedad o la depresión.

• Considerar la posibilidad de pedir consejo o de ser remitido a la clínica local del sueño si los síntomas persisten.

El trastorno por desfase horario (JLD, por sus siglas en inglés) está relacionado con los viajes a través de zonas horarias en los que se produce un desajuste entre la sincronización de los ciclos de sueño/vigilia generados por el ritmo circadiano interno de la persona y el requerido en la nueva zona horaria. La JLD puede aumentar el riesgo de somnolencia y fatiga diurnas excesivas, deterioro cognitivo y trastornos gastrointestinales y vesicales.
El tratamiento de la JLD debe incluir:

• Reducir al mínimo los factores de estrés antes, durante y después del viaje que contribuyen a la fatiga.

• Para estancias cortas, considere la posibilidad de continuar con actividades como dormir y comer en "tiempo de casa".

• Para estancias más largas, aconsejar maximizar el sueño antes del vuelo; considerar cambiar la hora de acostarse antes del viaje para que coincida con el destino; adoptar el horario del destino durante el vuelo.

• Durante el vuelo, aconseja tomar comidas ligeras, mantener la hidratación, limitar el consumo de alcohol y dormir todo lo posible.

• En el destino, aconsejar dormir lo máximo posible, hacer siestas cuando se tenga sueño y exponerse oportunamente a la luz y la oscuridad.

El tratamiento del jet leg y del trastorno por turnos también debe incluir consejos para ayudar a conciliar el sueño. Véase también el artículo sobre el insomnio.

Terapia de luz brillante para el jet lag

• La temperatura central humana tiende a descender a su punto más bajo 2-3 horas antes de despertarnos.

• La exposición a la luz brillante antes de esta inmersión provoca un retraso de fase y favorece un sueño más tardío (deseable para los viajes hacia el oeste a través de zonas horarias).

• La exposición a la luz brillante después de esta inmersión provoca un adelanto de fase, y favorece el sueño antes de lo habitual (deseable para viajar hacia el este a través de zonas horarias).

• La exposición a la luz brillante puede evitarse utilizando gafas oscuras o permaneciendo en una habitación a oscuras.

• Para evitar el adelanto o retraso involuntario de fase, se pueden utilizar herramientas web que ayuden a los viajeros a optimizar la exposición a la luz o a evitarla para prevenir el jet lag.¹⁵

Melatonina para el jet lag¹⁶

• En caso necesario, la melatonina puede utilizarse para el tratamiento a corto plazo del jet leg.

• Se administra una vez al día durante un máximo de 5 días, con la primera dosis tomada a la hora habitual de acostarse tras la llegada al destino. Las dosis no deben tomarse antes de las 8 de la tarde ni después de las 4 de la madrugada.

• La dosis puede aumentarse si es necesario, o reducirse si es suficiente.

• El número máximo de cursos que deben utilizarse por año es de 16.

Cafeína y jet lag

• Aconsejar a la persona que considere el uso de bebidas con cafeína para contrarrestar la somnolencia en la nueva zona horaria.

Reducir las alteraciones circadianas de los trabajadores a turnos de larga duración¹⁷

• Menos del 3% de los trabajadores nocturnos permanentes muestran una adaptación completa de su sistema circadiano a su horario de trabajo impuesto y menos del 25% se ajustan hasta un punto en el que se derivaría algún beneficio del cambio adaptativo que han realizado.

• El reentrenamiento parcial a un horario nocturno permanente, con las siguientes actividades, se asocia con una gran reducción del deterioro del ritmo circadiano durante los turnos nocturnos:¹⁸
  

  • Pulsos intermitentes de luz brillante durante los turnos de noche.

  • Llevar gafas de sol oscuras al aire libre.

  • Episodios de sueño programado en la oscuridad.

• En un estudio de enfermeras con insomnio clínico que trabajaban en turnos rotatorios, la mayor intensidad y la menor duración de la exposición a la luz brillante durante la primera mitad de su turno de tarde/noche, con un procedimiento de oscuridad diurna, mejoró su insomnio, ansiedad y depresión.¹⁸

• El reajuste circadiano aún no se ha asociado a una reducción de los efectos a largo plazo del trabajo por turnos.

Consecuencias de la alteración circadiana prolongada

Cáncer^{17 19}

• Se ha demostrado que una reducción del nivel de melatonina está asociada a una serie de tumores, como los de próstata, endometrio y mama. La razón de ello no está clara.¹⁰

• Las aberraciones en los genes del reloj que afectan a la acción de la melatonina en diversos tejidos se han asociado a cánceres (por ejemplo, linfoma no Hodgkin).

• La melatonina inhibe el crecimiento de células cancerosas humanas en cultivos y se ha demostrado que ejerce actividad oncostática mediante acciones antiproliferativas, estimulación de la inmunidad anticancerosa, modulación de la expresión de oncogenes y actividad antiinflamatoria, antioxidante y antiangiogénica.

• La administración de melatonina sola o en combinación con aldesleucina (interleucina-2) junto con quimiorradioterapia y/o tratamiento de apoyo en pacientes con tumores sólidos avanzados, se ha asociado con mejores resultados de regresión tumoral y supervivencia.

• Se ha demostrado que la quimioterapia se tolera mejor en pacientes tratados con melatonina.

Hipertensión y enfermedades cardiovasculares²⁰

• En individuos sanos, existe una variación circadiana de la PA con una caída nocturna del 10-20% durante el periodo de sueño.

• En los pacientes hipertensos, este ritmo circadiano puede desaparecer o incluso invertirse. Los pacientes han sido clasificados como:
  

  • 'Dippers' cuando la PA media nocturna es ≥10% inferior a la PA media diurna.

  • 'Non-dippers' when the reduction is <10%

  • 'Risers' cuando es más alto

• Las personas que no hacen dieta y las que se levantan corren un mayor riesgo de sufrir daños en órganos diana y accidentes cardiovasculares. Se ha observado que los no madrugadores tienen niveles más bajos de melatonina por la noche.

• El sistema renina-angiotensina (SRA) se considera el regulador endocrino más importante de la homeostasis cardiovascular.

• El SRA pineal modula la síntesis de melatonina.

• Las pruebas acumuladas sugieren que la angiotensina no sólo interfiere en la síntesis y liberación de melatonina, sino también que ambas hormonas interactúan a varios niveles, teniendo efectos opuestos en la fisiopatología cardiovascular y metabólica.

Ritmos circadianos y tratamiento antihipertensivo

• Melatonina: la melatonina PR mejora la PA nocturna.²¹

• Cronoterapia (horario del tratamiento de la PA): entre los pacientes con un perfil de PA no descendente, la ingesta una vez al día por la noche (en comparación con la mañana) de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII) irbesartán, olmesartán, telmisartán y valsartán, ejerció un mayor efecto terapéutico sobre la PA nocturna, con normalización del perfil circadiano de la PA hacia un patrón más descendente.

Melatonina y cardiopatía isquémica
Un estudio informó de una asociación entre niveles más bajos de melatonina e infarto de miocardio en mujeres con un IMC elevado.²²

Insulina y síndrome metabólico²³

La interacción entre la melatonina, los ritmos circadianos y el SRA también se ha implicado en la fisiopatología de la diabetes tipo ll y el síndrome metabólico. Cada vez hay más pruebas de que el SRA desempeña un papel importante en el desarrollo de dislipidemias, en la alteración de la homeostasis de la glucosa y en la hipertensión del síndrome metabólico.

• La angiotensina II provoca resistencia a la insulina a través de la activación de los receptores de angiotensina y el aumento de la producción de mineralocorticoides.

• El tratamiento con ARAII e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) tiene efectos beneficiosos en los pacientes diabéticos.

• Los mecanismos subyacentes a través de los cuales lo hace siguen siendo desconocidos.

• Una menor secreción de melatonina se ha asociado de forma independiente a un mayor riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2.

Salud mental²⁴

Trastorno afectivo estacional (TAE)²⁵
El TAE es un subtipo de depresión que se presenta característicamente durante los meses de invierno y es más frecuente en las latitudes septentrionales:

• Se asocia a aberraciones genéticas que provocan anomalías a lo largo del tracto retino-hipotalámico.

• Se cree que provocan un "cambio de fase" en el ciclo circadiano, que empeora a medida que se reducen las horas de luz solar.

• Sin embargo, las pruebas que apoyan el uso de la melatonina en la prevención y el tratamiento del TAE son equívocas.

• Asimismo, el fármaco antidepresivo más reciente, la agomelatina, que combina la actividad melatonérgica y serotoninérgica, se ha asociado con resultados positivos para este trastorno; sin embargo, es necesario seguir investigando.

• Una revisión Cochrane halló que, dadas las pruebas inciertas sobre la agomelatina y la ausencia de estudios sobre la melatonina, no pueden extraerse conclusiones sobre la eficacia y la seguridad de la agomelatina y la melatonina para la prevención del TAE.

Otros trastornos mentales¹⁰

• Se ha observado que los niveles nocturnos de melatonina disminuyen en los pacientes con depresión y distimia y aumentan en los que padecen manía.

• No se ha observado que el tratamiento con melatonina mejore los rasgos definitorios de estos trastornos, pero ayuda a mejorar el insomnio asociado a ellos.

Artritis reumatoide²⁶
Los pacientes con artritis reumatoide presentan alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Esto se refleja en la alteración del ritmo circadiano de los niveles séricos circulantes de cortisol, melatonina e interleucina-6 (IL-6) y en la fatiga crónica.

El tratamiento de la artritis reumatoide en función de estos cambios se ha asociado a efectos beneficiosos.