Intoxicación por paracetamol

Sinónimos: intoxicación por acetaminofén

¿Qué es la intoxicación por paracetamol? (Antecedentes)

En el Reino Unido, es uno de los agentes más comunes de autolesiones intencionales. En Inglaterra y Gales, hubo 261 muertes por envenenamiento con paracetamol y sus compuestos en 2022.¹ In an English GP study, it featured as the most common agent of self-harm among 10- to 24-year-olds.²

Across other countries it is also a common agent of self harm, being the most common method of self-poisoning in Australia ³ and second only to benzodiazepines in India.⁴

La intoxicación por paracetamol es la causa más común de insuficiencia hepática aguda (ALF).

Para reducir la incidencia de sobredosis de paracetamol, se aprobó una legislación en el Reino Unido en 1998 para limitar el número de tabletas que se podían comprar en una sola compra a 16 tabletas (hasta 32 tabletas en farmacias). Además, el paracetamol se suministró en envases blíster para aumentar el tiempo necesario para obtener las tabletas.

Se pensaba que limitar el tamaño de los paquetes había reducido las sobredosis y el número de muertes y trasplantes de hígado en Inglaterra y Gales⁵ but this was disputed by others.⁶ There has been a significant decline in deaths from paracetamol overdose since 2006¹ but it is not clear that this is a direct result of the legislation enacted 8 years previously. Hospital admissions have also reduced but remain over 20,000 per year.⁷

Es importante recordar que, cuando se usa a niveles terapéuticos, el paracetamol suele ser seguro y efectivo. Sin embargo, tomar >100mg/kg o >6 g por día durante más de 2-3 días ha sido ocasionalmente reportado como causante de algún daño.

⁸La sobredosis de paracetamol puede ocurrir intencionalmente o accidentalmente, esta última debido al alto número de productos combinados disponibles sin receta. También hay casos frecuentes de intoxicación accidental en niños.

El paracetamol puede causar efectos adversos graves o ser fatal a 150 mg/kg para muchos adultos. Sin embargo, existe una considerable variabilidad entre pacientes que depende de la edad y las comorbilidades del sujeto y de qué otras sustancias se tomaron junto con el paracetamol.

There is a theoretical argument for increased risk with enzyme induction or low glutathione reserves. There are case reports of those with chronic alcoholism taking relatively small overdoses or even therapeutic doses of paracetamol who develop liver failure.

Sin embargo, un examen detallado de estos informes de casos muestra algunas inconsistencias. Una revisión de la literatura concluyó que había poca evidencia clínica de buena calidad para sugerir que algún grupo de personas estuviera en mayor riesgo de lesión hepática que otros.⁹

Cuando se ingiere por vía oral, el paracetamol se absorbe fácilmente desde el estómago y el intestino delgado. Alcanza una concentración plasmática máxima en aproximadamente una hora, pero esto puede ser de 30 minutos si se toma en una forma soluble o de rápida absorción. Es inactivado por el hígado mediante conjugación, creando dos metabolitos: glucurónido y sulfato. Estos luego se excretan en la orina.

• Cuando se toma en sobredosis, el proceso de conjugación del hígado se satura, lo que provoca que el paracetamol sea metabolizado por una vía alternativa.

• Esto resulta en la creación de un metabolito tóxico, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que es inactivado por el glutatión, previniendo rápidamente cualquier daño.

• Cuando las reservas de glutatión se agotan a menos del 30% aproximadamente, el NAPQI reacciona con los aspectos nucleofílicos de la célula, lo que lleva a la necrosis. La necrosis ocurre en el hígado y en los túbulos renales.

Se ha pensado que la toxicidad aumenta en pacientes con inducción del sistema P450 a través del uso concomitante de medicamentos como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y alcohol. Esto puede ocurrir en pacientes con bajas reservas de glutatión, como resultado de:

• Variación genética.

• Estado seropositivo para VIH.

• Desnutrición.

• Enfermedad hepática relacionada con el alcohol u otra.

Los pacientes pediátricos (menores de 5 años) parecen recuperarse mejor después de una intoxicación por paracetamol, quizás debido a una mayor capacidad para conjugar con sulfato, una mejor detoxificación de NAPQI o mayores reservas de glutatión. Sin embargo, no se debe asumir que el tratamiento en niños deba ser diferente al de los adultos, ya que ningún estudio controlado ha respaldado una terapia pediátrica alternativa.

• Comúnmente, los pacientes son asintomáticos durante las primeras 24 horas o presentan síntomas abdominales inespecíficos (como náuseas y vómitos).

• La necrosis hepática comienza a desarrollarse después de 24 horas (transaminasas elevadas, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia) y puede progresar a insuficiencia hepática aguda.

• Los pacientes también pueden desarrollar:
  

  • Encefalopatía.

  • Oliguria.

  • Hipoglucemia.

  • Insuficiencia renal - generalmente ocurre alrededor del tercer día.

  • Acidosis láctica.

Historia

• Número de tabletas, formulación, cualquier tableta concomitante u otras sustancias (incluya remedios herbales, como la hierba de San Juan - un inductor enzimático).

• Hora de la sobredosis.

• Riesgo de suicidio - ¿se dejó una nota?

• Cualquier consumo de alcohol. La ingestión aguda de alcohol puede inhibir las enzimas hepáticas y puede reducir la producción de la toxina NAPQI, mientras que el alcoholismo crónico puede aumentarla (aunque la base de evidencia que respalda estas preocupaciones es teórica más que basada en la experiencia).

Examen

• Por lo general, hay muy poco que encontrar, hasta que el paciente desarrolla ALF.

• Si se desarrolla ALF, se pueden observar los siguientes síntomas: ictericia, aleteo hepático, encefalopatía y hepatomegalia dolorosa.

• Nivel de paracetamol: tome el nivel de paracetamol cuatro horas después de la ingestión, o tan pronto como llegue el paciente si:

  • El tiempo desde la sobredosis es mayor de cuatro horas.

  • Sobredosis escalonada (en sobredosis escalonadas, el nivel no es interpretable excepto para confirmar la ingestión).

• U&E, creatinina - para buscar insuficiencia renal y tener una referencia.

• Pruebas de función hepática (LFTs): pueden ser normales si el paciente se presenta temprano, pero pueden elevarse a ALT >1000 IU/L. Este es el nivel de enzima que se toma para indicar hepatotoxicidad.

• Glucosa: la hipoglucemia es común en la necrosis hepática - se debe verificar la glucosa en sangre capilar cada hora.

• Pantalla de coagulación: el tiempo de protrombina es el mejor indicador de la gravedad de la insuficiencia hepática y el INR debe verificarse cada 12 horas.

• Gasometría arterial; la acidosis puede ocurrir en una etapa muy temprana, incluso cuando el paciente es asintomático. Se observa en hasta el 10% de los pacientes con FAL.

• Los niveles de FBC y salicilato no se requieren de forma rutinaria.

Los estudios en curso están examinando el uso de biomarcadores de toxicidad para hacer una predicción más precisa sobre la sobredosis de paracetamol, para superar la dependencia de la información sobre el tiempo desde la ingestión y la dosis inicial (que a menudo se obtiene del paciente o de terceros y puede ser muy inexacta).¹⁰

Immediate management of a person who has taken a potentially toxic dose of a substance within the previous hour, is covered in the separate Intoxicación Aguda - Medidas Generales article.

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) cambió las directrices sobre el manejo de la sobredosis de paracetamol en enero de 2017.¹¹

Debe tenerse en cuenta que este nomograma es conservador y que no hay consenso internacional sobre el manejo de la sobredosis de paracetamol.

Todos los pacientes que tengan un nivel de paracetamol en plasma medido en el tiempo trazado en o por encima de la línea dibujada entre 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas después de la ingestión, deben recibir acetilcisteína. Esto es independientemente de cualquier factor de riesgo que puedan tener para hepatotoxicidad.

Si hay alguna duda sobre el momento de la ingestión (incluida una sobredosis escalonada durante una hora o más), se debe administrar acetilcisteína sin demora. No es necesario referirse al nomograma de tratamiento.

La intoxicación por paracetamol relacionada con paracetamol de liberación modificada, paracetamol intravenoso, dosis masivas de paracetamol (>1 g/kg) y sobredosis de múltiples medicamentos debe discutirse con un experto en toxicología siempre que sea posible.

Remitir a UCI si hay insuficiencia hepática fulminante - aquellos tratados con N-acetilcisteína (NAC) al equipo médico y todos los para-suicidios al equipo psiquiátrico.

Se cree que el NAC actúa mediante varios mecanismos de protección. Funciona como un precursor del glutatión, promoviendo la conjugación normal de cualquier paracetamol restante, y también suministra tioles que funcionan como antioxidantes. Es prácticamente 100% efectivo en prevenir el daño hepático cuando se administra dentro de las ocho horas posteriores a la ingestión.¹²

Después de ocho horas, la eficacia disminuye drásticamente.

Se deben administrar tres infusiones intravenosas consecutivas, de la siguiente manera:¹³

There are ninguna specific contra-indications to acetylcysteine use. Even if there is a previously reported reaction, the benefits of treatment outweigh the risks.

Tablas de dosificación específicas relacionadas con el peso están disponibles para guiar al profesional de la salud.¹⁴ Children receive the same doses and treatment as adults but with a reduced quantity of intravenous fluid, as fluid overload is a potential risk.

Un curso completo de tratamiento comprende tres dosis consecutivas, administradas secuencialmente, sin interrupción entre las infusiones.

Treatment usually continues for the duration once NAC is started, regardless of any plasma levels. This usually takes 24 hours. NAC may be stopped if started before an appropriate paracetamol level is done, if the level is below the treatment line (when the nomogram is valid) and the patient has normal LFTs and is asymptomatic.

El NAC generalmente se continúa si los análisis de sangre aún son significativamente anormales después del primer curso. La dosis depende de los protocolos locales, pero a menudo se administra a la velocidad de la tercera (última) bolsa.

Antes del alta, es sensato volver a verificar el INR, las pruebas renales y las pruebas de función hepática. Se debe aconsejar a los pacientes que regresen si ocurre vómito después del alta.

El régimen SNAP

Una declaración de posición de 2021 del Royal College of Emergency Medicine (RCEM) apoya el uso de un nuevo régimen de tratamiento para la toxicidad por paracetamol conocido como el Protocolo de Acetilcisteína de Escocia y Newcastle (SNAP).¹⁵ This only requires 2 separate NAC infusions given over a 12-hour period.¹⁶

El régimen SNAP para adultos se administra de la siguiente manera:

• Primera infusión: 100 mg/kg de peso corporal durante 2 horas.

• Segunda infusión: 200 mg/kg durante las siguientes 10 horas

• El paciente debe recibir una dosis total de 300 mg/kg de peso corporal durante un período de 12 horas.

• Nuevamente, puede ser necesario continuar el tratamiento con NAC (administrado a la dosis y velocidad utilizadas en la segunda infusión), dependiendo de la evaluación clínica del individuo

El régimen completo de SNAP está disponible a través del Servicio Nacional de Información sobre Venenos (Toxbase). El RCEM recomienda que SNAP se convierta en la práctica estándar por defecto para el tratamiento de la toxicidad por paracetamol en todos los departamentos de emergencia. Se ha demostrado que es tan efectivo como el régimen estándar en la prevención de lesiones hepáticas, con menos reacciones adversas y una estancia hospitalaria reducida.

Un régimen SNAP para uso en niños también se utiliza ampliamente ahora, pero hasta el momento hay relativamente poca evidencia publicada disponible sobre su efectividad.

El tratamiento de pacientes que se presentan más de 24 horas después de la ingestión es controvertido. La gestión se detalla en Toxbase® y es similar a la presentación entre 8 y 24 horas después de la sobredosis.

• Medir INR, creatinina, ALT y equilibrio ácido/base de la sangre venosa o bicarbonato.

• Si alguno de estos es anormal, consulte con su Centro Nacional de Información sobre Envenenamientos más cercano (0870 600 6266).

NB: la concentración de paracetamol en plasma >24 horas después de una sobredosis probablemente esté por debajo del límite de detección, incluso después de una sobredosis sustancial. Una concentración medible de paracetamol más de 24 horas después de la ingestión indica una sobredosis muy grande, sugiere un error en el tiempo de ingestión o una sobredosis escalonada. Normalmente se debe administrar un curso completo de terapia antidotal a los pacientes en los que se detecta paracetamol.

El paracetamol es el medicamento más común que se toma en sobredosis durante el embarazo.¹⁷ The resulting toxic metabolites can cross the placenta and lead to hepatocellular necrosis of maternal and fetal liver cells.

El NAC puede unirse a los metabolitos tóxicos en la circulación materna y fetal al cruzar la placenta. El NAC parece ser seguro durante el embarazo y, por lo tanto, debe administrarse.

• Encefalopatía o aumento de la presión intracraneal (PIC). Los signos de edema del SNC incluyen PA >160/90 mm Hg (sostenida) o aumentos breves (sistólica >200 mm Hg), bradicardia, postura de descerebración, espasmos extensores y respuestas pupilares deficientes. El monitoreo de la PIC puede ayudar.

• INR >2.0 a las 48 horas o antes o >3.5 a las 72 horas o antes (así que mida el INR cada 12 horas). La elevación máxima ocurre alrededor de las 72-96 horas. Las pruebas de función hepática no son buenos marcadores de la muerte de los hepatocitos.

• Insuficiencia renal (creatinina >200 μmol/L). Monitorear el flujo de orina y los niveles diarios de U&E y creatinina sérica (usar hemodiálisis si >400 μmol/L).

• pH sanguíneo <7.3 (la acidosis láctica resulta en hipoxia tisular).

• Presión arterial sistólica <80 mm Hg a pesar de una reanimación con líquidos adecuada.

• Hipoglucemia.

• Acidosis metabólica (pH <7.3 o bicarbonato <18 mmol/L).

Criterios del King's College Hospital para el trasplante de hígado en insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol

La mortalidad por insuficiencia hepática grave es <5% con buen cuidado de apoyo.

Aunque el trasplante de hígado solo tiene una aplicación limitada, los pacientes deben ser identificados lo antes posible, preferiblemente en el segundo día.¹⁹ Current data indicate a poor prognosis if:

• Un pH arterial <7.30 (concentración de iones de hidrógeno >50 nmol/L) en o después del segundo día tras una sobredosis (encontrado en ~70% de los casos con un mal pronóstico).

• Una combinación de un tiempo de protrombina de más de 100 segundos (INR >6.5), creatinina plasmática >300 μmol/L y encefalopatía hepática de grado 3 o 4 (solo un 17% de tasa de supervivencia).

• Un aumento en el tiempo de protrombina entre el día tres y el día cuatro después de una sobredosis.

El trasplante de hígado probablemente está contraindicado en pacientes con hipotensión severa, edema cerebral severo e infección grave.