Intoxicación por paracetamol

Sinónimos: intoxicación por paracetamol

¿Qué es la intoxicación por paracetamol? (Antecedentes)

En el Reino Unido es uno de los agentes más comunes de autolesión intencionada. En Inglaterra y Gales se produjeron 261 muertes por intoxicación con paracetamol y sus compuestos en 2022.¹ En un estudio realizado por un médico de cabecera inglés, figuraba como el agente más común de autolesión entre los jóvenes de 10 a 24 años.²

En otros países también es un agente común de autolesión, siendo el método más común de autoenvenenamiento en Australia ³ y el segundo después de las benzodiacepinas en la India.⁴

La intoxicación por paracetamol es la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda (IHA).

Para reducir la incidencia de sobredosis de paracetamol, en 1998 se aprobó en el Reino Unido una legislación que limitaba a 16 el número de comprimidos que podían adquirirse en una sola compra (hasta 32 comprimidos en farmacias). Además, el paracetamol se suministraba en envases blíster para aumentar el tiempo necesario para obtener los comprimidos.

Se cree que la limitación del tamaño de los envases ha reducido las sobredosis y el número de muertes y trasplantes de hígado en Inglaterra y Gales⁵ pero otros autores lo cuestionaron.⁶ Se ha producido un descenso significativo de las muertes por sobredosis de paracetamol desde 2006¹ pero no está claro que sea un resultado directo de la legislación promulgada 8 años antes. Los ingresos hospitalarios también se han reducido, pero siguen siendo más de 20.000 al año.⁷

Es importante recordar que, cuando se utiliza a niveles terapéuticos, el paracetamol suele ser seguro y eficaz. Sin embargo, en ocasiones se ha observado que tomar más de 100 mg/kg o más de 6 g al día durante más de dos o tres días puede causar algún daño.

⁸La sobredosis de paracetamol puede producirse de forma intencionada o accidental, en este último caso debido al elevado número de productos combinados de venta libre. También son frecuentes los casos de intoxicación accidental en niños.

Toxicidad

El paracetamol puede causar efectos adversos graves o puede ser mortal a 150 mg/kg para muchos adultos. Sin embargo, existe una variabilidad considerable entre pacientes que depende de la edad y las comorbilidades del sujeto y de qué otras sustancias se tomaron con el paracetamol.

Existe un argumento teórico para aumentar el riesgo con la inducción enzimática o las reservas bajas de glutatión. Existen informes de casos de personas con alcoholismo crónico que toman sobredosis relativamente pequeñas o incluso dosis terapéuticas de paracetamol y desarrollan insuficiencia hepática.

Sin embargo, un examen detallado de estos informes de casos muestra algunas incoherencias. Una revisión bibliográfica llegó a la conclusión de que había pocas pruebas clínicas de buena calidad que sugirieran que algún grupo de personas corriera más riesgo de sufrir lesiones hepáticas que otros.⁹

Fisiopatología

Cuando se ingiere por vía oral, el paracetamol se absorbe fácilmente en el estómago y el intestino delgado. Alcanza una concentración plasmática máxima en aproximadamente una hora, pero puede ser de 30 minutos si se toma en forma soluble o de absorción rápida. El hígado lo inactiva por conjugación, dando lugar a dos metabolitos: glucurónido y sulfato. Éstos se eliminan por la orina.

• Cuando se toma en sobredosis, el proceso de conjugación hepática se inunda, haciendo que el paracetamol se metabolice por una vía alternativa.

• Esto da lugar a la creación de un metabolito tóxico, la N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que a su vez es inactivada por el glutatión, evitando rápidamente cualquier daño.

• Cuando las reservas de glutatión se agotan a menos del 30% aproximadamente, la NAPQI reacciona con aspectos nucleófilos de la célula, lo que provoca necrosis. La necrosis se produce en el hígado y en los túbulos renales.

Se cree que la toxicidad aumenta en pacientes con inducción del sistema P450 por el uso concomitante de fármacos como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y alcohol. Esto puede ocurrir en pacientes con bajas reservas de glutatión, como producto de:

• Variación genética.

• Estado seropositivo.

• Malnutrición.

• Enfermedad hepática relacionada con el alcohol u otra enfermedad hepática.

Los pacientes pediátricos (menores de 5 años) parecen evolucionar mejor tras una intoxicación por paracetamol, quizá debido a una mayor capacidad de conjugación con sulfato, una mayor desintoxicación de NAPQI o mayores reservas de glutatión. Sin embargo, no debe asumirse que el tratamiento en niños deba ser diferente al de los adultos, ya que ningún estudio controlado ha respaldado una terapia pediátrica alternativa.

Características clínicas

• Por lo general, los pacientes son asintomáticos durante las primeras 24 horas o presentan síntomas abdominales inespecíficos (como náuseas y vómitos).

• La necrosis hepática comienza a desarrollarse a las 24 horas (elevación de las transaminasas, dolor en el cuadrante superior derecho e ictericia) y puede evolucionar a insuficiencia hepática aguda.

• Los pacientes también pueden desarrollar:
  

  • Encefalopatía.

  • Oliguria.

  • Hipoglucemia.

  • Insuficiencia renal: suele producirse hacia el tercer día.

  • Acidosis láctica.

Evaluación

Historia

• Número de comprimidos, formulación, cualquier comprimido concomitante u otras sustancias (incluidos los remedios a base de hierbas, como la hierba de San Juan, un inductor enzimático).

• Hora de la sobredosis.

• Riesgo de suicidio: ¿se dejó una nota?

• Cualquier ingesta de alcohol. La ingestión aguda de alcohol puede inhibir las enzimas hepáticas y puede reducir la producción de la toxina NAPQI, mientras que el alcoholismo crónico puede aumentarla (aunque la base de pruebas que apoyan estas preocupaciones es teórica más que basada en la experiencia).

Examen

• Por lo general, hay muy poco que encontrar, hasta que el paciente desarrolla ALF.

• Si se desarrolla FHA, pueden observarse: ictericia, colgajo hepático, encefalopatía y hepatomegalia sensible.

Diagnóstico de la intoxicación por paracetamol (investigaciones)

• Nivel de paracetamol: tomar el nivel de paracetamol cuatro horas después de la ingestión, o en cuanto llegue el paciente si:

  • El tiempo transcurrido desde la sobredosis es superior a cuatro horas.

  • Sobredosis escalonada (en las sobredosis escalonadas, el nivel no es interpretable salvo para confirmar la ingestión).

• U&E, creatinina - para buscar insuficiencia renal y tener una línea de base.

• LFT: puede ser normal si el paciente se presenta precozmente, pero puede elevarse a ALT >1000 UI/L. Este es el nivel enzimático que indica hepatotoxicidad.

• Glucosa: la hipoglucemia es frecuente en la necrosis hepática; la glucemia capilar debe controlarse cada hora.

• Prueba de coagulación: el tiempo de protrombina es el mejor indicador de la gravedad de la insuficiencia hepática y el INR debe comprobarse cada 12 horas.

• Gasometría arterial; la acidosis puede aparecer en una fase muy temprana, incluso cuando el paciente es asintomático. Se observa hasta en un 10% de los pacientes con FHA.

• El hemograma y los niveles de salicilatos no se exigen de forma rutinaria.

Estudios en curso están examinando el uso de biomarcadores de toxicidad para hacer una predicción más precisa sobre la sobredosis de paracetamol, para superar la dependencia de la información sobre el tiempo transcurrido desde la ingestión y la dosis inicial (que a menudo se obtiene del paciente o de terceros y puede ser muy inexacta).¹⁰

Tratamiento de la intoxicación por paracetamol

El manejo inmediato de una persona que ha ingerido una dosis potencialmente tóxica de una sustancia en la hora anterior, se trata en el artículo separado Intoxicación aguda - Medidas generales.

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) cambió las directrices sobre el manejo de la sobredosis de paracetamol en enero de 2017.¹¹

Debe tenerse en cuenta que este nomograma es conservador y que existe una falta de consenso internacional sobre el tratamiento de la sobredosis de paracetamol.

Todos los pacientes que tengan un nivel de paracetamol plasmático cronometrado trazado en o por encima de la línea trazada entre 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas después de la ingestión, deben recibir acetilcisteína. Esto es independiente de cualquier factor de riesgo de hepatotoxicidad que puedan tener.

Si hay alguna duda sobre el momento de la ingestión (incluida una sobredosis escalonada a lo largo de una hora o más), debe administrarse acetilcisteína sin demora. No es necesario consultar el nomograma de tratamiento.

La intoxicación por paracetamol relacionada con el paracetamol de liberación modificada, el paracetamol intravenoso, las dosis masivas de paracetamol (>1 g/kg) y la sobredosis de múltiples fármacos debe discutirse con un experto en toxicología siempre que sea posible.

Remitir a la UCI si hay fallo hepático fulminante - los tratados con N-acetilcisteína (NAC) al equipo médico y todos los para-suicidios al equipo psiquiátrico.

Tratamiento con N-acetilcisteína

Se cree que la NAC actúa mediante una serie de mecanismos protectores. Actúa como precursor del glutatión, favoreciendo la conjugación normal de cualquier resto de paracetamol, y también aporta tioles que funcionan como antioxidantes. Su eficacia en la prevención de los daños hepáticos es prácticamente del 100% cuando se administra en las ocho horas siguientes a la ingestión.¹²

Después de ocho horas, la eficacia disminuye bruscamente.

Deben administrarse tres infusiones intravenosas consecutivas, como se indica a continuación:¹³

No existen contraindicaciones específicas para el uso de acetilcisteína. Aunque exista una reacción previamente notificada, los beneficios del tratamiento superan a los riesgos.

Existen tablas de dosificación específicas en función del peso para orientar al profesional sanitario.¹⁴ Los niños reciben las mismas dosis y el mismo tratamiento que los adultos, pero con una cantidad reducida de líquido intravenoso, ya que la sobrecarga de líquidos es un riesgo potencial.

Un ciclo de tratamiento completo comprende tres dosis consecutivas, administradas de forma secuencial, sin pausa entre infusiones.

Una vez iniciado el tratamiento con NAC, éste suele prolongarse, independientemente de los niveles plasmáticos. Esto suele durar 24 horas. La NAC puede interrumpirse si se inicia antes de realizar un nivel adecuado de paracetamol, si el nivel está por debajo de la línea de tratamiento (cuando el nomograma es válido) y el paciente tiene unas pruebas de función hepática normales y está asintomático.

La NAC suele continuarse si los análisis de sangre siguen siendo significativamente anormales tras el primer tratamiento. La dosis depende de los protocolos locales, pero suele ser la de la tercera bolsa (la última administrada).

Antes del alta es conveniente volver a comprobar el INR, las pruebas renales y las pruebas de función hepática. Se debe aconsejar a los pacientes que vuelvan si tienen vómitos después del alta.

El régimen SNAP

Una declaración de posición de 2021 del Royal College of Emergency Medicine (RCEM) apoya el uso de un nuevo régimen de tratamiento para la toxicidad por paracetamol conocido como Protocolo de Acetilcisteína de Escocia y Newcastle (SNAP).¹⁵ Este protocolo sólo requiere dos infusiones separadas de NAC administradas en un periodo de 12 horas.¹⁶

El régimen SNAP para adultos se administra del siguiente modo:

• Primera perfusión: 100 mg/kg de peso corporal durante 2 horas.

• Segunda infusión: 200 mg/kg durante las 10 horas siguientes

• El paciente debe recibir una dosis total de 300 mg/kg de peso corporal en un periodo de 12 horas.

• Una vez más, el tratamiento continuado con NAC (administrado a la dosis y velocidad utilizadas en la segunda infusión) puede ser necesario, dependiendo de la evaluación clínica del individuo.

El régimen SNAP completo está disponible a través del Servicio Nacional de Información Toxicológica (Toxbase). El RCEM recomienda que el SNAP se convierta en la práctica estándar por defecto para el tratamiento de la toxicidad por paracetamol en todos los servicios de urgencias. Se ha demostrado que es tan eficaz como el régimen estándar en la prevención de lesiones hepáticas, con menos reacciones adversas y una menor duración de la estancia hospitalaria.

En la actualidad, también se utiliza ampliamente un régimen SNAP para su uso en niños, pero hasta el momento existen relativamente pocas pruebas publicadas sobre su eficacia.

Presentación tardía

El tratamiento de los pacientes que se presentan más de 24 horas después de la ingestión es controvertido. El tratamiento se detalla en Toxbase® y es similar a la presentación entre 8 y 24 horas después de la sobredosis.

• Medir INR, creatinina, ALT y equilibrio ácido/base o bicarbonato en sangre venosa.

• Si alguno de estos síntomas es anormal, consulte con el Centro Nacional de Información Toxicológica más cercano (0870 600 6266).

NB: es probable que la concentración plasmática de paracetamol >24 horas después de la sobredosis esté por debajo del límite de detección, incluso tras una sobredosis importante. Una concentración de paracetamol medible más de 24 horas después de la ingestión indica una sobredosis muy grande, o sugiere un error en el momento de la ingestión, o una sobredosis escalonada. Normalmente debe administrarse un tratamiento antidotal completo a los pacientes en los que se detecta paracetamol.

Sobredosis de paracetamol durante el embarazo

El paracetamol es el fármaco que con más frecuencia se toma en sobredosis durante el embarazo.¹⁷ Los metabolitos tóxicos resultantes pueden atravesar la placenta y provocar necrosis hepatocelular de las células hepáticas maternas y fetales.

La NAC puede unirse a los metabolitos tóxicos en la circulación materna y fetal cuando atraviesa la placenta. La NAC parece ser segura durante el embarazo y, por tanto, debe administrarse.

Criterios de derivación a una unidad especializada

• Encefalopatía o aumento de la presión intracraneal (PIC). Los signos de edema del SNC incluyen PA >160/90 mm Hg (sostenida) o subidas breves (sistólica >200 mm Hg), bradicardia, postura descerebrada, espasmos extensores y escasa respuesta pupilar. La monitorización de la PIC puede ayudar.

• INR >2,0 a las 48 horas o antes, o >3,5 a las 72 horas o antes (medir el INR cada 12 horas). La elevación máxima se produce alrededor de las 72-96 horas. Las pruebas de función hepática no son buenos marcadores de la muerte de los hepatocitos.

• Deterioro renal (creatinina >200 μmol/L). Controlar el flujo urinario y la U&E diaria y la creatinina sérica (utilizar hemodiálisis si >400 μmol/L).

• Blood pH <7.3 (lactic acidosis results in tissue hypoxia).

• Systolic BP <80 mm Hg despite adequate fluid resuscitation.

• Hipoglucemia.

• Metabolic acidosis (pH <7.3 or bicarbonate <18 mmol/L).

Criterios del King's College Hospital para el trasplante hepático en la insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol

Pronóstico

The mortality from severe liver failure is <5% with good supportive care.

Aunque el trasplante hepático sólo tiene una aplicación limitada, los pacientes deben ser identificados lo antes posible, preferiblemente en el segundo día.¹⁹ Los datos actuales indican un mal pronóstico si:

• An arterial pH <7.30 (hydrogen ion concentration >50 nmol/L) on or after day two following overdose (found in ~70% of cases with a poor prognosis).

• Combinación de un tiempo de protrombina superior a 100 segundos (INR >6,5), creatinina plasmática >300 μmol/L y encefalopatía hepática de grado 3 o 4 (sólo un 17% de supervivencia).

• Aumento del tiempo de protrombina entre el tercer y el cuarto día tras la sobredosis.

El trasplante hepático está probablemente contraindicado en pacientes con hipotensión grave, edema cerebral grave e infección grave.