Ataxia con telangiectasia

Sinónimo: síndrome de Louis-Bar

La ataxia-telangiectasia (A-T) es un trastorno autosómico recesivo raro.¹El gen responsable ha sido localizado en 11q22.3-23.1.² A-T is characterised by:³⁴⁵

• Neurodegeneración progresiva.

• Alto riesgo de malignidad, especialmente cáncer de mama en mujeres.

• Inmunodeficiencia.

• Hipersensibilidad a la radiación ionizante.

• Ruptura cromosómica (translocaciones t(7;14) típicamente).

Existe una heterogeneidad fenotípica significativa, tanto en la presentación clínica (particularmente en la susceptibilidad a infecciones pulmonares, presencia y grado de deterioro cognitivo y predisposición a la leucemia) como en la tasa de progresión, reflejando la diversidad alélica.⁶

Epidemiología

A-T es una enfermedad rara:

• La enfermedad se hereda como un rasgo autosómico recesivo con penetrancia completa. Se ha reportado en todo el mundo.

• A veces se asocia con altas tasas de consanguinidad.⁷

Los portadores (heterocigotos) de mutaciones en el locus A-T tienen una esperanza de vida significativamente reducida en comparación con los no portadores, con un mayor riesgo de muerte por cáncer y enfermedad cardíaca isquémica. Las heterocigotas femeninas tienen un riesgo particular de cáncer de mama.⁵⁸ Other studies have questioned these findings and although they also have confirmed a moderate risk of breast cancer in A-T heterozygotes, did not find large mutation-specific differences in overall risk.⁹

Genética

La patología molecular de A-T ha sido bien descrita en tiempos recientes:

• La forma clásica de A-T resulta de la presencia de dos genes mutados de A-T (ATM) en el cromosoma 11, lo que lleva a la pérdida total de la proteína ATM (una proteína quinasa). La proteína ATM normalmente reconoce el daño en el ADN y activa la maquinaria de reparación del ADN y los puntos de control del ciclo celular para reparar y minimizar el riesgo de daño genético.

• Comprender la función del ATM a través del efecto de su pérdida en A-T ha proporcionado una visión más amplia sobre la predisposición al cáncer y algunos aspectos de la neurodegeneración.¹⁰

• Las formas más leves de A-T con degeneración neurológica de inicio más tardío o de progresión más lenta parecen reflejar cierta actividad retenida de la proteína quinasa ATM debido al impacto de diferentes mutaciones.¹¹

Presentación¹²

• A-T generalmente se presenta a la edad de 2 años con una ataxia cerebelosa progresiva.

• Other symptoms which may be present include:
  

  • Falta de expresión facial.

  • Tendencia a babear.

  • Habla lenta y arrastrada.

  • Infecciones recurrentes, particularmente sinusales y respiratorias - debido a la disminución de inmunoglobulina A (IgA).

• Las telangiectasias se desarrollan aproximadamente a partir de los 3 años de edad y pueden no estar presentes hasta los 10 años, pero estarán presentes en todos los casos. Las telangiectasias pueden estar presentes en cualquier parte del cuerpo, generalmente involucrando las conjuntivas, pabellones auriculares, cara, esternón y flexuras.

• Otros signos incluyen:
  

  • Ataxia troncal

  • Apraxia oculomotora

  • Reflejos tendinosos disminuidos

  • Infecciones pulmonares

  • Infecciones sinusales

  • Disfunción bulbar

  • Aspiración recurrente

  • Atrofia gonadal

  • Distonía

  • Corea

  • Neuropatía sensorial

  • Restricción del crecimiento

Diagnóstico diferencial

Es necesario diferenciarse de otras ataxias autosómicas recesivas:¹³ Ataxia de Friedreich (most common in European countries) and much rarer conditions such as ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinaemia, enfermedad de Refsum, ataxia espástica, ataxia espinocerebelosa de inicio infantil y ataxia con apraxia oculomotora.

A-T generalmente se distingue por una edad de inicio más temprana, la presencia de telangiectasias y el desarrollo posterior de distonía y corea, y por investigaciones específicas.

Investigaciones¹⁴

• Nivel de alfa-fetoproteína en suero (elevado en 90%).

• Pruebas genéticas para los genes ATM y ausencia de proteína ATM en extractos nucleares.

• Prueba de radiosensibilidad in vitro (ensayo de supervivencia de colonias).

Enfermedades asociadas

Aumento del riesgo de cáncer

• En la autopsia, casi la mitad de los individuos tienen una malignidad.

• Las malignidades linforreticulares (linfomas y leucemia linfoblástica aguda (LLA)) predominan en las dos primeras décadas, seguidas por tumores sólidos posteriormente.

Inmunodeficiencia¹⁵

• A-T está asociado con una alta prevalencia de anomalías inmunológicas de laboratorio, más comúnmente, deficiencias de IgA, IgG e IgE y linfopenia con linfocitos B reducidos, y células T CD4 y CD8 reducidas.

• Las infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior son comunes. Las infecciones sistémicas severas bacterianas o virales y oportunistas son poco comunes en A-T. El defecto inmunológico no parece progresivo.

Manejo

Actualmente no hay cura ni tratamiento para ralentizar la progresión de la ataxia. A-T es un trastorno multisistémico que requiere múltiples intervenciones terapéuticas para ralentizar o detener la neurodegeneración, prevenir o tratar los tumores y corregir la inmunodeficiencia asociada. A pesar de una mayor comprensión molecular de la enfermedad, no tenemos una respuesta efectiva a estos desafíos. En el futuro, la transferencia de células madre embrionarias, el uso de antioxidantes y la terapia génica dirigida pueden ofrecer alguna esperanza.⁶

El tratamiento pragmático de la condición consiste en lo siguiente:

• Los síntomas neurológicos son difíciles de tratar. El tratamiento de la disfunción de los ganglios basales puede intentarse con derivados de L-DOPA, antagonistas de dopamina y anticolinérgicos. La pérdida de equilibrio, y los problemas de habla y coordinación pueden mejorarse con el uso de amantadina, fluoxetina y buspirona. Los temblores pueden tratarse con gabapentina, clonazepam y propranolol.⁶

• Tratamiento rápido de infecciones y, en algunos casos, uso de antibióticos profilácticos. La inyección regular de inmunoglobulinas se ha utilizado en algunos centros. No se ha demostrado que los implantes de timo fetal sean beneficiosos.

• Evaluación de problemas relacionados con la deglución y aspiración. Considere el uso de espesantes y alimentación enteral.⁶

• Algunos abogan por exámenes regulares para detectar malignidades con FBC y marcadores tumorales en suero.

• Participación de un equipo multidisciplinario: la contribución de fisioterapeutas, terapeutas del habla y terapeutas ocupacionales es particularmente importante.

• Se han promovido los regímenes de vitaminas en altas dosis, el ácido fólico y el ácido alfa lipoico debido a sus supuestas propiedades anticancerígenas. Sin embargo, los multivitamínicos no corrigen la ataxia de A-T.⁶

• Evite las radiografías siempre que sea posible, a menos que el tratamiento dependa de ellas y no sea posible una alternativa (como una resonancia magnética o un ultrasonido).

Pronóstico

• A-T es una enfermedad incurable e implacable.

• La mayoría de los niños con A-T dependen de una silla de ruedas en su adolescencia, aunque existen variantes más leves.

• La comunicación se vuelve progresivamente difícil a medida que se deteriora el control de la escritura, el habla y el movimiento ocular.

• La supervivencia media es de 19-25 años (rango amplio) con muerte debido a cáncer e insuficiencia respiratoria.¹⁶

Prevención

Las pruebas prenatales están disponibles para las familias consideradas en riesgo, pero no se realizan de manera rutinaria. El gen ATM es demasiado grande para permitir un análisis mutacional práctico para el cribado clínico.¹⁰