Ataxia con telangiectasia

Sinónimo: Síndrome de Louis-Bar

La ataxia-telangiectasia (A-T) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente.¹El gen responsable se ha localizado en 11q22.3-23.1.² La A-T se caracteriza por:³⁴⁵

• Neurodegeneración progresiva.

• Alto riesgo de malignidad, especialmente cáncer de mama en mujeres.

• Inmunodeficiencia.

• Hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes.

• Rotura cromosómica (translocaciones t(7;14) típicas).

Existe una heterogeneidad fenotípica significativa, tanto en la presentación clínica (especialmente en la susceptibilidad a la infección pulmonar, la presencia y el grado de deterioro cognitivo y la predisposición a la leucemia) como en la tasa de progresión, lo que refleja la diversidad alélica.⁶

Epidemiología

La A-T es una enfermedad rara:

• La enfermedad se hereda como un rasgo autosómico recesivo con penetrancia completa. Se ha descrito en todo el mundo.

• A veces se asocia a altos índices de consanguinidad.⁷

Los portadores (heterocigotos) de mutaciones del locus A-T tienen una esperanza de vida significativamente menor que los no portadores, con un mayor riesgo de muerte por cáncer y cardiopatía isquémica. Las mujeres heterocigotas tienen un riesgo especial de cáncer de mama.⁵⁸ Otros estudios han cuestionado estos hallazgos y, aunque también han confirmado un riesgo moderado de cáncer de mama en los heterocigotos A-T, no encontraron grandes diferencias específicas de la mutación en el riesgo global.⁹

Genética

La patología molecular de la A-T ha sido bien descrita en los últimos tiempos:

• La forma clásica de A-T resulta de la presencia de dos genes A-T mutados (ATM) en el cromosoma 11, lo que conduce a la pérdida total de la proteína ATM (una proteína quinasa). La proteína ATM reconoce normalmente el daño en el ADN y activa la maquinaria de reparación del ADN y los puntos de control del ciclo celular para reparar y minimizar el riesgo de daño genético.

• La comprensión de la función de ATM a través del efecto de su pérdida en A-T ha proporcionado conocimientos más amplios sobre la predisposición al cáncer y algunos aspectos de la neurodegeneración.¹⁰

• Las formas más leves de A-T con una degeneración neurológica de aparición más tardía o de progresión más lenta parecen reflejar cierta actividad conservada de la proteína cinasa ATM debido al impacto de diferentes mutaciones.¹¹

Presentación¹²

• La A-T suele presentarse a la edad de 2 años con una ataxia cerebelosa progresiva.

• Otros síntomas que pueden presentarse son
  

  • Falta de expresión facial.

  • Tendencia a babear.

  • Habla lenta y arrastrada.

  • Infecciones recurrentes, sobre todo sinusales y respiratorias, debido a la disminución de la inmunoglobulina A (IgA).

• Las telangiectasias se desarrollan aproximadamente a partir de los 3 años de edad y pueden no estar presentes hasta los 10 años, pero estarán presentes en todos los casos. Las telangiectasias pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, normalmente en las conjuntivas, los pabellones auriculares, la cara, el esternón y las flexuras.

• Otros signos incluyen:
  

  • Ataxia troncal

  • Apraxia oculomotora

  • Disminución de los reflejos tendinosos

  • Infecciones pulmonares

  • Infecciones sinusales

  • Disfunción bulbar

  • Aspiración recurrente

  • Atrofia gonadal

  • Distonía

  • Corea

  • Neuropatía sensorial

  • Restricción del crecimiento

Diagnóstico diferencial

Es necesario diferenciarlas de otras ataxias autosómicas recesivas:¹³ ataxia de Friedreich (la más frecuente en los países europeos) y otras afecciones mucho menos frecuentes, como la ataxia por déficit de vitamina E, la abetalipoproteinemia, la enfermedad de Refsum, la ataxia espástica, la ataxia espinocerebelosa de aparición infantil y la ataxia con apraxia oculomotora.

La A-T suele distinguirse por una edad de aparición más temprana, la presencia de telangiectasias y el desarrollo más tardío de distonía y corea, así como por investigaciones específicas.

Investigaciones¹⁴

• Nivel sérico de alfa-fetoproteína (elevado en el 90%).

• Pruebas genéticas para genes ATM y ausencia de proteína ATM en extractos nucleares.

• Pruebas de radiosensibilidad in vitro (ensayo de supervivencia de colonias).

Enfermedades asociadas

Mayor riesgo de cáncer

• En la autopsia, casi la mitad de los individuos presentan un tumor maligno.

• Las neoplasias linforreticulares (linfomas y leucemia linfoblástica aguda [LLA]) predominan en las dos primeras décadas, seguidas de los tumores sólidos a partir de entonces.

Inmunodeficiencia¹⁵

• La A-T se asocia a una alta prevalencia de anomalías inmunológicas de laboratorio -más comúnmente, deficiencias de IgA, IgG e IgE y linfopenia con linfocitos B reducidos, y células T CD4 y CD8 reducidas.

• Son frecuentes las infecciones recurrentes de las vías respiratorias altas y bajas. Las infecciones bacterianas o víricas sistémicas graves y las infecciones oportunistas son infrecuentes en la A-T. El defecto inmunitario no parece progresivo.

Gestión

Actualmente no existe cura ni tratamiento para ralentizar la progresión de la ataxia. La A-T es un trastorno multisistémico que requiere múltiples intervenciones terapéuticas para ralentizar o detener la neurodegeneración, prevenir o tratar los tumores y corregir la inmunodeficiencia asociada. A pesar de un mayor conocimiento molecular de la enfermedad, no disponemos de una respuesta eficaz a estos retos. En el futuro, la transferencia de células madre embrionarias, el uso de antioxidantes y la terapia génica dirigida pueden ofrecer alguna esperanza.⁶

El tratamiento pragmático de la afección consiste en lo siguiente:

• Los síntomas neurológicos son difíciles de tratar. El tratamiento de la disfunción de los ganglios basales puede intentarse con derivados de la L-DOPA, antagonistas de la dopamina y anticolinérgicos. La pérdida de equilibrio y los problemas de habla y coordinación pueden mejorar con el uso de amantadina, fluoxetina y buspirona. Los temblores pueden tratarse con gabapentina, clonazepam y propranolol.⁶

• Tratamiento rápido de las infecciones y, en algunos casos, uso de antibióticos profilácticos. En algunos centros se ha recurrido a la inyección regular de inmunoglobulinas. No se ha demostrado que los implantes de timo fetal sean beneficiosos.

• Detección de problemas relacionados con la deglución y la aspiración. Considerar el uso de espesantes y alimentación enteral.⁶

• Algunos abogan por el cribado periódico de neoplasias con hemograma y marcadores tumorales séricos.

• Participación de un equipo multidisciplinar: la aportación de fisioterapeutas, logopedas y terapeutas ocupacionales es especialmente importante.

• Se han recomendado regímenes de altas dosis de vitaminas, ácido fólico y ácido alfa lipoico debido a sus supuestas propiedades anticancerígenas. Sin embargo, las multivitaminas no corrigen la ataxia de la A-T.⁶

• Evite las radiografías siempre que sea posible, a menos que el tratamiento dependa de ellas y no sea posible una alternativa (como la resonancia magnética o la ecografía).

Pronóstico

• La A-T es una enfermedad incurable que no remite.

• La mayoría de los niños con A-T dependen de una silla de ruedas al llegar a la adolescencia, aunque existen variantes más leves.

• La comunicación se dificulta progresivamente a medida que se deteriora la escritura, el habla y el control de los movimientos oculares.

• La mediana de supervivencia es de 19-25 años (rango amplio) con muerte por cáncer e insuficiencia respiratoria.¹⁶

Prevención

Existen pruebas prenatales para familias consideradas de riesgo, pero no se realizan de forma rutinaria. El gen ATM es demasiado grande para permitir un análisis mutacional práctico para el cribado clínico.¹⁰