enfermedad de Refsum

La enfermedad de Refsum es un trastorno hereditario de la oxidación de ácidos grasos. Se caracteriza por la acumulación de ácido fitánico en la sangre y los tejidos, causando una neuropatía motora y sensorial.

Las características diagnósticas de la enfermedad de Refsum son:¹

• Retinitis pigmentosa

• Neuropatía periférica

• Ataxia cerebelosa

Fue descrito por primera vez por Sigvald Refsum en 1945.²Lo observó en dos familias noruegas no relacionadas con padres consanguíneos.

Etiología

La enfermedad de Refsum clásica es parte de un grupo de trastornos del peroxisoma. Hay una deficiencia de una sola enzima, la fitanoil-coenzima A hidroxilasa, cuyo gen (PAHX, también llamado PHYH) se encuentra en el cromosoma 10 (autosómico recesivo).

Tanto las mutaciones puntuales como las deleciones han sido descritas en PAHX asociadas con la enfermedad de Refsum.³⁴

Hay una oxidación alfa defectuosa del ácido fitánico, un ácido graso de cadena ramificada presente en una amplia gama de alimentos, incluidos los productos lácteos, la carne y el pescado. Hay una acumulación tóxica de ácido fitánico en la sangre, la grasa y las neuronas. Normalmente, los niveles de ácido fitánico son prácticamente indetectables en el plasma. Sin embargo, los pacientes con la enfermedad de Refsum tienen niveles extremadamente altos, con el ácido fitánico representando del 5 al 30% de sus ácidos grasos totales.

La enfermedad de Refsum se presenta con anosmia y retinitis pigmentosa de inicio temprano, con neuropatía variable, sordera, ataxia e ictiosis. La edad de presentación varía desde los 7 meses hasta más de 50 años. La arritmia cardíaca y la insuficiencia cardíaca (causada por miocardiopatía) pueden desarrollarse más tarde en la vida.

• Los bebés generalmente parecen normales al nacer.

• Los síntomas comienzan a finales de la infancia o adolescencia, aunque hay informes de presentación hasta los 50 años de edad.

• La enfermedad suele ser progresiva, con períodos de remisión, aunque se han reportado presentaciones agudas y subagudas, asociadas con pérdida rápida de peso, fiebre y embarazo.

• La presentación inicial es de inestabilidad y/o pérdida de visión.

• Hay ceguera nocturna, sordera progresiva (nerviosa), pérdida del sentido del olfato, marcha inestable y temblor intencional, y hay problemas de vejiga.

Otras características

• Retinitis pigmentosa atípica. Restricción concéntrica progresiva de los campos visuales. Cataratas y fotofobia causada por respuestas pupilares a la luz deterioradas.⁷

• Polineuropatía periférica. Reflejos tendinosos profundos ausentes o disminuidos. Nervios periféricos palpables secundarios a hipertrofia.

• Ataxia cerebelosa. Pérdida del sentido de la posición y nistagmo.

• Cardiomiopatía y anomalías de conducción. Se presentan cambios en el ECG.

• Se pueden observar ictiosis, hiperqueratosis plantar y palmar.

• Displasia epifisaria - que conduce a un acortamiento característico del cuarto dedo del pie, dedo en martillo, pie cavo y osteocondritis.

• Ataxia de Friedreich.

• Citopatías mitocondriales.

• Otras neuropatías hereditarias motoras y sensoriales.

• Abetalipoproteinaemia.

• Deficiencia de vitamina E.

Las investigaciones rutinarias de orina o sangre no muestran ninguna anomalía consistente. Sin embargo:

• Niveles plasmáticos de ácido fitánico de >200 μmol/L (niveles normales <18 μmol/L).⁵

• Los niveles de proteína en el LCR suelen estar elevados.

• Los niveles de colesterol LDL y HDL están disminuidos.

Imágenes

• Las radiografías simples pueden monitorear los cambios óseos.

• La resonancia magnética puede mostrar cambios simétricos en los tractos corticoespinales, los núcleos dentados cerebelosos y el cuerpo calloso.

Otras pruebas

• Se encuentran velocidades de conducción lentas en los estudios de conducción nerviosa.

• Las biopsias nerviosas de pacientes afectados presentan formación de bulbos de cebolla y se han descrito inclusiones en forma de diana en las células de Schwann.

• El electroretinograma puede ser gravemente anormal.

Principios generales

• El ácido fitánico es casi exclusivamente de origen dietético:
  

  • La restricción de la dieta reduce los niveles de plasma y tejido.⁵

  • La ingesta diaria promedio de ácido fitánico es de 50-100 mg/día y esto debería reducirse idealmente a 10-20 mg/día.⁸

  • Se deben evitar el pescado, la carne de res, el cordero y los productos lácteos.

  • Se permiten aves de corral, cerdo, frutas y otras verduras.

  • Está presente en las verduras verdes pero está fuertemente unido a la clorofila.⁹

  • Las dietas que son muy bajas en ácido fitánico (<10 mg/día) son poco apetecibles y están asociadas con un bajo cumplimiento por parte de los pacientes.

  • La dieta debe contener suficientes calorías (altas en carbohidratos) para prevenir la pérdida de peso, ya que esto llevará a la movilización del ácido fitánico de las reservas de grasa. Los pacientes deben evitar el ayuno o la pérdida de peso repentina.

  • La dieta debe ser de por vida.

• Las preparaciones dermatológicas pueden ayudar a suavizar la piel, por ejemplo, la urea para la hiperqueratosis.

Intervenciones

• Intercambio de plasma/plasmaféresis:
  

  • Se utiliza principalmente cuando la condición es grave o empeora rápidamente (arritmias agudas o debilidad extrema) y produce una mejora clínica rápida.⁸

  • Otra indicación es el fracaso del manejo dietético.

• La filtración en cascada es tan eficiente como la plasmaféresis y elimina la necesidad de reemplazo de albúmina.¹⁰

NB: la diálisis es ineficaz, ya que el ácido fitánico está fuertemente unido a las lipoproteínas.

• La afectación cardíaca (con anomalías de conducción y miocardiopatía) se ha asociado con la muerte prematura.⁵

• La aminoaciduria está asociada con una afectación renal reversible como resultado de niveles extremadamente altos de ácido fitánico.

• Aunque hay muchas características clínicas (a menudo severas) asociadas con la enfermedad de Refsum, es parcialmente tratable con restricción dietética.

• Las secuelas neurológicas, cardíacas y dermatológicas pueden revertirse mediante la reducción de los niveles de ácido fitánico.

• Las discapacidades visuales y auditivas son menos receptivas al tratamiento.¹¹

La enfermedad de Refsum se hereda de manera autosómica recesiva. Cada hermano de un individuo afectado tiene un 25% de probabilidad de estar afectado, un 50% de probabilidad de ser un portador asintomático y un 25% de probabilidad de no estar afectado y no ser portador.

Las pruebas de portadores para familiares en riesgo y el diagnóstico prenatal en embarazos de riesgo son posibles si se han identificado las mutaciones causantes de la enfermedad PEX7 o PAHX en un miembro de la familia afectado.