Síndrome de Morquio

Sinónimos: mucopolisacaridosis tipo IVA (deficiencia de galactosamina-6-sulfatasa); mucopolisacaridosis tipo IVB (deficiencia de beta-galactosidasa)

¿Qué es el síndrome de Morquio?¹

El síndrome de Morquio es un trastorno autosómico recesivo del almacenamiento lisosómico causado por la deficiencia de la enzima N-acetil-galactosamina-6-sulfato sulfatasa (Morquio A) o de la enzima beta-galactosidasa (Morquio B).

Fue descrita por primera vez en 1929 por Luis Morquio, pediatra uruguayo, y James Brailsford, radiólogo británico. La división en tipo A y tipo B se produjo en 1976, cuando se reconocieron casos más leves causados por una deficiencia enzimática diferente.

Antes de esto, todos los casos se etiquetaban simplemente como síndrome de Morquio y probablemente incluían ambos tipos. Aunque puede haber solapamiento clínico, ahora se reconoce que las características clínicas del tipo A y del tipo B son sustancialmente diferentes.

Los niños afectados tienen una inteligencia normal y suelen sobrevivir hasta la edad adulta. Se reconocen dos formas basadas en la deficiencia enzimática:

• Tipo A: deficiencia de la enzima galactosamina-6-sulfatasa que provoca una degradación defectuosa de los glicosaminoglicanos (GAG), queratán sulfato (KS) y condroitín sulfato (CS) que se acumulan en diversos tejidos corporales. El KS se excreta en grandes cantidades por la orina.²

• Tipo B: deficiencia de la enzima beta-galactosidasa con acumulación de SK en diversos tejidos corporales. El fenotipo es más leve que en el tipo A.³

Se ha identificado un defecto genético en la N-acetil-galactosamina-6-sulfato sulfatasa (gen GALNS) en el síndrome de Morquio tipo IVA o en la beta-galactosidasa (gen GLB1) en el síndrome de Morquio tipo IVB.

Existe una notable heterogeneidad genética con 180 mutaciones descritas para el gen GALNS responsables de diferentes niveles de reducción en la producción de enzimas. Asimismo, se han descrito varias mutaciones para el gen GLB1.

La mayor parte de los glicosaminoglicanos como el SK se producen en el cartílago y, por tanto, se acumulan en él, causando un impacto directo en el desarrollo del cartílago y el hueso. Esto es responsable de la presentación clínica.

¿Qué frecuencia tiene el síndrome de Morquio?(Epidemiología)

• Se desconoce la incidencia, pero las estimaciones oscilan entre 1 caso por cada 75.000 personas en Irlanda del Norte y 1 caso por cada 200.000 personas en la Columbia Británica.³

• Se hereda como rasgo autosómico recesivo.

Síntomas del síndrome de Morquio (presentación)^{4 5}

Las características clínicas se deben a la deposición de glicosaminoglicanos en diversos tejidos y reflejan el patrón de deposición. Por lo tanto, el sistema esquelético es el más afectado, pero también hay afectación del sistema visual, el sistema auditivo, el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio.

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Morquio tipo A varían desde una forma grave caracterizada por una displasia ósea sistémica grave presente al nacer hasta una forma menos grave con una afectación ósea menos importante diagnosticada en la edad adulta.

En los pacientes gravemente afectados, el inicio de los síntomas de la enfermedad suele producirse antes del año de edad y estos casos suelen diagnosticarse antes de los 5 años.

Suelen presentarse con deformidad de la columna vertebral, hay restricción del crecimiento o genu valgo en el segundo o tercer año de vida. Las manifestaciones clínicas incluyen:

• Estatura baja (las vértebras planas provocan un tronco corto), cuello corto, cifosis o escoliosis moderada y pectus carinatum leve (pecho de paloma). El efecto sobre la estatura parece estar directamente relacionado con la gravedad de la enfermedad, siendo la estatura final inferior a 120 cm en los casos graves. Los casos muy leves pueden tener una estatura casi normal.

• Columna cervical: hipoplasia odontoidea, inestabilidad atlanto-axoidea; puede asociarse a mielopatía con pérdida gradual de la capacidad para caminar.

• Laxitud articular, disostosis múltiple leve, caderas displásicas, rodillas grandes e inestables, codos y muñecas grandes y pies planos.

• Las anomalías combinadas suelen dar lugar a una marcha de pato.

• Hipoplasia del tercio medio facial y protrusión mandibular.

• Esmalte dental fino.

• Opacidad corneal que afecta a la visión.

• Infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores y problemas auditivos.

• Hepatoesplenomegalia leve.

El registro internacional de Morquio A es una excelente fuente de información sobre las manifestaciones clínicas y los resultados de los pacientes con síndrome de Morquio tipo A.⁶

Las manifestaciones clínicas del tipo B son distintas de las del tipo A, con estatura normal o casi normal, con desarrollo normal del cuello y ausencia de pérdida de audición y hepatomegalia. Las manifestaciones clínicas incluyen:

• Platispondilia de las vértebras.

• Displasia de los huesos largos.

• Inestabilidad atlanto-occipital.

• Genu valgum.

• Anomalías de la marcha.

• Opacidad corneal.

Diagnóstico diferencial

• Displasia epifisaria múltiple.

• Otras mucopolisacaridosis.

Investigaciones⁷

• Una vez que existe sospecha clínica del diagnóstico, están indicadas las pruebas bioquímicas

• El enfoque convencional consiste en analizar los glicosaminoglicanos totales en orina y, si el resultado es positivo, proceder a medir la actividad de la enzima GALNS. Sin embargo, las pruebas de orina son pruebas de cribado y pueden ser falsamente negativas; la recomendación actual es realizar pruebas enzimáticas o moleculares para confirmar o descartar el diagnóstico de síndrome de Morquio.

• La medición cuantitativa de los glicosaminoglicanos en orina identifica la elevación de los glicosaminoglicanos en orina y puede utilizarse para detectar cualquier mucopolisacaridosis. La medición cualitativa identifica la elevación de GAG específicos y ayuda en el diagnóstico diferencial de varias mucopolisacaridosis. La identificación positiva del SK suele ser específica del síndrome de Morquio.

• Las pruebas de actividad enzimática son esenciales para el diagnóstico del síndrome de Morquio. Se recomienda encarecidamente utilizar leucocitos o fibroblastos dérmicos cultivados para realizar pruebas de actividad enzimática que confirmen los resultados del cribado.

• Las pruebas moleculares también pueden utilizarse para confirmar el diagnóstico en muchos pacientes. Sin embargo, puede que no se identifiquen dos mutaciones causales conocidas o probables en todos los casos de síndrome de Morquio.

• En todos los casos sospechosos de síndrome de Morquio debe realizarse una evaluación radiológica como parte del proceso de diagnóstico. Dado que los hallazgos radiológicos pueden ser variables, se recomienda realizar un estudio esquelético que permita evaluar diversas partes del cuerpo, incluidos el cráneo, la columna vertebral, las caderas y las extremidades.

• Los hallazgos radiológicos en el síndrome de Morquio incluyen hipoplasia odontoidea, subluxación atlanto-axoidea, costillas ensanchadas, tórax corto, epífisis femoral aplanada, coxa valga, platispondilia universal, pico anterior de las vértebras y cúbito corto.

• La TC o la RM del tronco encefálico y la columna cervical son útiles para evaluar la hipoplasia odontoide e identificar precozmente la compresión de la médula espinal (CME).

• Diagnóstico prenatal: la actividad enzimática puede medirse en los amniocitos o en las vellosidades coriónicas.

• La determinación del estado de portador mediante análisis enzimático no siempre es posible porque existe un solapamiento en la actividad enzimática entre los portadores y la población normal.

• La detección de mutaciones genéticas puede utilizarse en las pruebas de portadores, aunque las pruebas no siempre son precisas.

Tratamiento y gestión del síndrome de Morquio⁸

• Los pacientes con síndrome de Morquio y sus familias necesitan un tratamiento multidisciplinar individualizado. Esto incluye asesoramiento genético, terapias de apoyo, fisioterapia e intervenciones ortopédicas.

• Los procedimientos quirúrgicos ortopédicos realizados por un equipo bien formado mejoran la calidad de vida, evitan complicaciones y pueden aumentar la supervivencia. Entre ellos se incluyen:

  • Descompresión y fusión de la columna cervical superior: necesarias para tratar la inestabilidad y la compresión de la médula espinal.

  • Los problemas de la articulación de la cadera provocan una dificultad progresiva para caminar, por lo que muchos niños quedan postrados en una silla de ruedas al llegar a la adolescencia. En estos pacientes suele ser necesaria la cirugía (p. ej., osteotomía femoral) para preservar la articulación de la cadera. En los adultos con artritis grave y dolor puede ser necesaria la cirugía de sustitución articular.

• La terapia de sustitución enzimática y el trasplante de células madre hematopoyéticas están disponibles para los pacientes con MPS IVA, pero ninguno de los dos tiene suficiente impacto en las lesiones óseas y cartilaginosas.⁹

Complicaciones⁴

• Inestabilidad atlanto-axial.

• La anestesia general puede ser especialmente peligrosa en vista del manejo de una vía aérea difícil, así como de una posible disfunción pulmonar y cardiaca.

• Las anomalías esqueléticas pueden causar problemas de movilidad y dolor.

• Compresión medular y mielopatía cervical.

• Apnea obstructiva del sueño.

• Compromiso pulmonar (deformidades esqueléticas) y predisposición a infecciones torácicas (inmovilidad).

• Valvulopatías (engrosamiento de las válvulas aórtica y mitral) y coronariopatías.

• Déficit auditivo.

• Deficiencia visual: opacidad corneal.

• Caries dental (anomalías del esmalte).

Pronóstico⁶

• La edad en el momento del diagnóstico, la progresión natural de la enfermedad y la gravedad de los síntomas vienen determinadas por la gravedad de la enfermedad, que puede estar asociada a mutaciones genéticas específicas.

• El desarrollo mental suele ser normal, ya que el sistema nervioso central suele estar intacto.

• Los pacientes con una forma grave de la enfermedad a menudo no sobreviven más allá de la segunda o tercera década de vida, debido a la inestabilidad cervical y al compromiso pulmonar.

• La supervivencia hasta la edad adulta es frecuente y, en pacientes con síntomas menos graves, la esperanza de vida puede ser normal.

• Las mujeres menos gravemente afectadas han dado a luz a niños, aunque el parto siempre es por cesárea.