Deficiencia de MCAD

Sinónimos: deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), deficiencia de ACADM

Se trata de un trastorno hereditario autosómico recesivo del metabolismo de los ácidos grasos, causado por una mutación del gen de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (ACADM) en el cromosoma 1. El gen se ha mapeado en el locus 1p31; se han descrito varias variaciones alélicas. La mutación más común se denomina G985. Se debe a la sustitución de un nucleótido de guanina por uno de adenina en el residuo 985.

Fisiopatología

Los ácidos grasos son incapaces de metabolizarse más allá del tamaño de cadena media (etapa de 8-12 carbonos), y la gluconeogénesis se inhibe de forma efectiva. En respuesta a cualquier ayuno o estrés metabólico (p. ej., enfermedad), el organismo es incapaz de metabolizar las grasas (por lo que no se producen cetonas), y continúa metabolizando la glucosa produciendo hipoglucemia.¹ El resultado clínico es una hipoglucemia grave e hipocetonuria, con acumulación de ácidos grasos monocarboxílicos y ácidos orgánicos dicarboxílicos.

Epidemiología

La incidencia es de hasta 1 de cada 12.000 nacimientos.²

Presentación

Típicamente, se presenta clínicamente con un fallo en la oxidación de ácidos grasos tras el ayuno y una incapacidad para generar energía durante los periodos de mayor demanda energética. Esto puede causar una presentación variable, incluyendo hipoglucemia sintomática, encefalopatía hepática o muerte súbita inesperada del lactante. La mayoría de los casos se presentan antes de los 2 años de edad (edad media 13 meses), aunque cada vez se reconoce más un espectro variable de la enfermedad, con presentaciones tanto en el periodo neonatal como en la edad adulta.

Alrededor de un tercio de los individuos afectados permanecen asintomáticos durante toda la vida, pero pueden correr el riesgo de sufrir una descompensación metabólica en periodos de suministro energético crítico, por ejemplo, durante una infección o un ayuno prolongado.³

• La edad de presentación es muy variable.

• Se presenta con mayor frecuencia en lactantes de más de 3 meses, cuando se reduce la frecuencia de las tomas nocturnas. El intervalo entre las tomas es lo suficientemente largo como para que se produzca una hipoglucemia aguda, con síntomas de irritabilidad preprandial, somnolencia, nerviosismo, sudoración, coma y convulsiones.

• Puede presentarse como muerte súbita en adultos. Existe una tasa de mortalidad del 25% en los casos no diagnosticados.

• Se puede presentar con:
  

  • Coma hipoglucémico hipocetósico potencialmente mortal.

  • Acidosis metabólica.

  • Encefalopatía.

  • Hepatomegalia e infiltración grasa de las vísceras.

• En la infancia tardía puede presentarse con hipoglucemia episódica, por ejemplo, con sudoración, colapso, confusión o retraso del desarrollo.

• Se ha descrito su presentación tras un primer episodio de intoxicación etílica.⁴

• Muy ocasionalmente se presenta en la edad adulta con debilidad muscular y fatiga.

• Los supervivientes de episodios agudos pueden presentar lesiones cerebrales graves inducidas por la hipoglucemia.

Investigaciones

Pueden ser normales entre los ataques.

• De forma aguda: hipoglucemia.

• La U&E puede mostrar un nivel alto o bajo de bicarbonato y una brecha aniónica reducida.

• Las pruebas de función hepática pueden mostrar enzimas elevadas, carnitina plasmática baja.

• Orina: aciduria dicarboxílica de cadena media y ausencia de cetonas.

Puede realizarse una biopsia de piel para confirmar el diagnóstico de deficiencia primaria de carnitina, demostrando una reducción del transporte de carnitina en los fibroblastos. Los fibroblastos pueden utilizarse para estudios de oxidación de ácidos grasos o ensayos enzimáticos.

Gestión

• Evitar el ayuno.⁵Una duración máxima del ayuno en niños con deficiencia de MCAD de:⁶

  • Entre 6 meses y 1 año de edad - ocho horas.

  • En el segundo año de vida - diez horas.

  • A partir de entonces, doce horas.

  • No existen directrices firmes sobre la duración del ayuno en situaciones de enfermedad intercurrente, especialmente con fiebre.

• Dado que el defecto bioquímico fundamental está en la oxidación de los ácidos grasos, la composición de la dieta debe ajustarse para aportar más calorías en hidratos de carbono y proteínas, reduciendo al mínimo los lípidos.

• Puede ser necesario un suplemento diario de carnitina.⁷

• Debe proporcionarse asesoramiento genético a los familiares.

• El estado heterocigoto es bastante frecuente. Debe ofrecerse la prueba del gen a los familiares de primer grado de un niño afectado.

Complicaciones

• Los episodios frecuentes de hipoglucemia grave conllevan un riesgo de efectos adversos en el SNC.

• La hipoglucemia y la hiperamoniemia pueden causar edema cerebral y coma prolongado.

Pronóstico³

Alrededor del 25% de los pacientes con deficiencia de MCAD no diagnosticada mueren en el momento de la primera presentación o poco después. Otro gran grupo de pacientes no diagnosticados se presenta demasiado tarde para evitar una discapacidad neurológica a largo plazo.

Si el diagnóstico se realiza a tiempo, los niños con esta deficiencia pueden esperar llevar una vida plena y normal, con un tratamiento dietético sencillo dirigido principalmente a evitar el ayuno.

Diagnóstico prenatal

Esto es técnicamente posible demostrando una marcada reducción de la oxidación del octanoato en células amnióticas cultivadas obtenidas mediante amniocentesis.

Cribado neonatal

Desde el punto de vista bioquímico, la deficiencia de MCAD se caracteriza por una concentración elevada de acilcarnitinas de cadena media en la sangre, especialmente octanoilcarnitina. Puede identificarse mediante el cribado de manchas de sangre seca a través de la detección cuantitativa de acilcarnitinas mediante espectrometría de masas.⁸

El Departamento de Sanidad introdujo el cribado rutinario de la deficiencia de MCAD en el cribado neonatal por mancha de sangre a partir de febrero de 2009.⁹