Neuropatía óptica hereditaria de Leber

Sinónimos: Atrofia óptica de Leber, atrofia óptica hereditaria de Leber, atrofia óptica, neuropatía óptica de Leber y neurorretinopatía óptica hereditaria.

¿Qué es la neuropatía óptica hereditaria de Leber?

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) es una enfermedad de las mitocondrias. Suele presentar 1 de 3 mutaciones puntuales del ADN. Estas tres son: G11778A, T14484C y G3460A. Existen pruebas clínicas de genética molecular para estas mutaciones. En total, se han descubierto unas 45 mutaciones (por ejemplo, G10680A, T3394C), pero éstas son mucho menos frecuentes.¹ Puede ser hereditaria o, más raramente, una mutación espontánea. La herencia es totalmente materna. Esto ha llevado a veces a la creencia errónea de que se trata de una enfermedad ligada al cromosoma X, pero la herencia no es mendeliana.²

Parece probable que la etiología sea multifactorial. Una compleja interacción entre factores genéticos, hormonales y ambientales puede modular el riesgo de que un portador pierda visión.³ Fumar mucho puede ser un factor de riesgo importante.⁴

¿Es frecuente la neuropatía óptica hereditaria de Leber? (Epidemiología)

Se estima que la neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es la enfermedad mitocondrial más frecuente, con una prevalencia que oscila entre 1 de cada 27.000 en el noreste de Inglaterra y 1 de cada 45.000 en un metaanálisis de informes en la población europea. Tiene una fuerte preponderancia masculina (del 80% al 90%), y la edad habitual de aparición oscila entre los 15 y los 35 años.⁵

Una encuesta nacional japonesa informó de 120 casos de LHON de nuevo desarrollo durante 2014, de los cuales el 93,2% eran varones.⁶

Genética

La mutación del gen G11778A representa el 60% de los casos en todo el mundo. Se han evaluado 18 fenotipos diferentes, pero 3 representan el 95% de los casos.² Hasta un 40% no presenta antecedentes familiares.⁷

La penetrancia es de alrededor del 50-60% en varones y del 10-15% en mujeres. Muchos, si no la mayoría, de los casos sin antecedentes familiares se deben a una penetrancia incompleta más que a una nueva mutación.²

Características clínicas⁸

La edad media de aparición oscila entre 27 y 34 años, con un intervalo de 1 a 70 años.

• Suele presentarse en adultos jóvenes como una insuficiencia visual bilateral subaguda indolora, que afecta más a los hombres que a las mujeres (3M:1F). Las mujeres tienden a presentarse un poco más tarde, pero la enfermedad puede ser más grave.

• Comienza con visión borrosa central y desaturación del color en ambos ojos simultáneamente en aproximadamente la mitad de los casos. Si es asimétrica, ambos ojos suelen verse afectados en un plazo de 2 a 15 meses.

• El ritmo de progresión puede variar de rápido a más de dos años, pero la mayoría de las personas están gravemente afectadas a los tres o cuatro meses.

• La visión central se deteriora hasta contar los dedos en el 80%. Puede haber una mejoría temporal antes de la fase atrófica.

• Se desarrolla atrofia óptica y las investigaciones clínicas no ayudan a distinguirla de otras causas.

• A partir de entonces, la agudeza visual permanece estática. La mayoría quedarán registrados como deficientes visuales graves para el resto de sus vidas, con un gran escotoma permanente.

• Ocasionalmente también hay distonía y espasticidad o una enfermedad similar a la esclerosis múltiple, especialmente en las mujeres afectadas.

• En Italia se ha identificado un subgrupo con inicio en la infancia.⁹

Diagnóstico de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (investigaciones)⁵

• La agudeza visual suele reducirse a contar los dedos.

• Las pruebas de campo visual muestran un escotoma central en aumento.

• El ECG puede revelar anomalías de la conducción cardíaca.

• La angiografía fluoresceínica puede ser útil en la fase aguda. El disco se hincha debido a un pseudoedema de la capa de fibras nerviosas; aparecen telangiectasias peripapilares y hay un aumento de la tortuosidad de los vasos retinianos. No todos muestran el cuadro completo.

• Tomografía de cohesión óptica; en la enfermedad infantil, la medición del diámetro vertical del disco óptico en la OCT indica el pronóstico. Un diámetro mayor puede asociarse a un mejor pronóstico visual.

• Los estudios electrofisiológicos, incluidos el electrorretinograma patrón y los potenciales visuales evocados, pueden demostrar disfunción del nervio óptico incluso sin enfermedad retiniana.

• La tomografía computarizada o la resonancia magnética del cerebro son necesarias (sobre todo cuando hay rasgos extraoculares) para excluir otras causas inflamatorias y estructurales de una neuritis óptica aguda si no hay antecedentes familiares. La RM suele ser normal, pero puede mostrar una señal alta en los nervios ópticos.

• Los estudios bioquímicos mitocondriales pueden mostrar defectos de la cadena respiratoria.⁷

• Pruebas genéticas moleculares.

Diagnóstico diferencial⁵

• Hay muchas causas de fallo visual bilateral agudo que deben excluirse durante la fase aguda, incluida la ambliopía tabáquica.

• En la fase de atrofia óptica, hay que tener en cuenta la neuropatía hereditaria sordera-distonía-óptica (síndrome de Mohr-Tranebjaerg).¹⁰

• Las neuropatías ópticas pueden dar lugar a cambios similares en el disco óptico, sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, lo que dificulta su diferenciación del glaucoma basándose únicamente en la evaluación del disco.¹¹

• La amaurosis congénita de Leber (ACL) fue descrita por el mismo médico, pero es una enfermedad diferente con diversas variantes.¹²

Enfermedades asociadas¹³

Varios estudios han encontrado afecciones asociadas. Las más frecuentes son los síndromes de preexcitación cardiaca, generalmente el síndrome de Wolff-Parkinson-White, pero también el síndrome de Lown-Ganong-Levine. También se ha descrito una enfermedad similar a la esclerosis múltiple.

Tratamiento de la neuropatía óptica hereditaria de Leber¹⁴

En la actualidad, no sirve de nada controlar a las personas asintomáticas con el gen, ya que no existe ninguna prevención eficaz. En los últimos años, los ensayos clínicos de terapia génica, así como de idebenona, un análogo sintético de la coenzima Q10, han tratado de reducir el impacto y la progresión de la LHON tras su aparición.¹⁵ Hasta ahora, estos ensayos han sido los que más atención han recibido. Sin embargo, aunque alentadores, los resultados han sido desiguales.¹⁶

Los estudios in vitro han puesto de relieve el papel de los estrógenos en la preservación de la visión mediante el aumento de la biogénesis mitocondrial y trabajos recientes sugieren que los estrógenos también pueden tener un papel terapéutico en la restauración de la visión.¹⁷

Se requerirá apoyo, asesoramiento sobre puestos de trabajo y ayudas visuales.¹⁸

Cabe señalar que la neuropatía óptica asociada a la deficiencia de vitamina B12 es muy similar a la neuropatía óptica congénita de Leber y, por lo tanto, algunos han defendido que los portadores conocidos del defecto genético deben tener cuidado de tener una ingesta dietética adecuada de vitamina B12.

También se está explorando la terapia de sustitución mitocondrial como una posible opción.¹⁹

Asesoramiento genético

La enfermedad se hereda de la madre y no del padre. Una madre afectada transmite invariablemente el gen, aunque la penetrancia es limitada. Se presume que las mutaciones de novo son raras y el 40% sin antecedentes familiares se explica en gran medida por una penetrancia incompleta o por desconocimiento de la familia. Si la madre tiene el gen, también lo tendrán todos los hermanos. Se transmitirá a todos los hijos por vía materna y a ninguno por vía paterna.

Las pruebas genéticas no son útiles para predecir la edad de aparición, la gravedad o la tasa de progresión en portadores asintomáticos. La edad y el sexo son importantes. Un varón de 18 años tiene un riesgo de por vida de alrededor del 50% de desarrollar la enfermedad tras un resultado positivo en las pruebas, pero este riesgo disminuye a medida que pasan los años sin que se manifieste. Sin embargo, el riesgo nunca desaparece, ya que puede presentarse en etapas tardías de la vida. Si la mutación es heteroplásmica, puede no estar presente en todos los miembros de la familia. La heteroplasmia se da en un 12%.²⁰

Las pruebas intrauterinas no son aplicables, ya que ningún hijo de padres portadores estará afectado, aunque todos los hijos de madres portadoras tendrán el gen. Sin embargo, sólo se manifestará en el 50% de la descendencia masculina y en el 15% de la femenina, con un riesgo de discapacidad visual grave del 40% y el 10%, respectivamente.

La opinión generalizada es que los niños con riesgo de padecer un trastorno que se manifiesta en la edad adulta y para el que no existe tratamiento no deben someterse a pruebas a menos que presenten síntomas. Se argumenta que las pruebas asintomáticas eliminan la opción de conocer o no esta información, y plantean la posibilidad de estigmatización dentro de la familia y la sociedad, lo que podría tener graves implicaciones para la educación y la carrera profesional. Sin embargo, esta estrategia puede cambiar si la terapia génica y la terapia de sustitución mitocondrial cumplen su potencial como tratamiento profiláctico para pacientes asintomáticos.

Pronóstico^{21 22}

• En la fase aguda, los pacientes describen una pérdida de visión cromática en un ojo, seguida de una disminución subaguda indolora de la agudeza visual central, acompañada de un escotoma central que se agranda.

• El segundo ojo suele seguir un curso similar en un plazo de tres meses, y las mejoras significativas de la agudeza visual son poco frecuentes en los pacientes con la mutación G11778A o G3460A. Sin embargo, a pesar de la grave deficiencia visual, algunos recuperan algo de vista, sobre todo con la mutación T14484C.

• En la fase crónica, los pacientes suelen presentar un déficit visual bilateral, simétrico y de por vida. La mayoría sigue teniendo una discapacidad visual grave desde el punto de vista legal, es incapaz de conducir un vehículo de motor y no puede encontrar empleo.

Se espera que los estudios en curso sobre terapia génica en experimentos con animales y ensayos clínicos en humanos se traduzcan en una mejora del pronóstico de esta enfermedad en el futuro.²³

Historia

Theodor Karl Gustav von Leber nació en 1840 y murió en 1917.²⁴ Se formó como químico, pero se dedicó a la medicina por consejo de Robert Bunsen, el famoso quemador. Estudió con Carl Ludwig y Albrecht von Graefe. Ha dado nombre al fenómeno Franceschetti-Leber, al ACV, al aneurisma miliar de Leber, al plexo de Leber y a la LHON.

Describió la enfermedad en 1868, pero se avanzó poco hasta la década de 1980. Se han descrito muchos pedigríes diferentes. Wallace y colaboradores demostraron que el ADNmt humano se heredaba por vía materna y sugirieron que las enfermedades de transmisión materna podrían deberse a mutaciones del ADNmt.