Síndrome de deleción 22q11.2

Sinónimos: Síndrome de DiGeorge, hipoplasia del timo y paratiroides, síndrome de la tercera y cuarta bolsa faríngea, síndrome velo-cardio-facial, síndrome de Shprintzen.

Introducción

En 1965 DiGeorge describió un paciente con hipoparatiroidismo e inmunodeficiencia celular secundaria a hipoplasia tímica. Pronto el patrón de malformación incluido en este síndrome se amplió para incluir otros defectos del tercer y cuarto arcos branquiales, así como rasgos faciales dismórficos. En 1978 Shprintzen informó de un grupo de niños con paladar hendido o incompetencia velofaríngea, defectos cardíacos y nariz prominente (síndrome velo-cardio-facial). Posteriormente se determinó que los individuos con síndrome velo-cardio-facial y la mayoría de los que padecen la afección descrita por DiGeorge presentan una deleción del cromosoma 22q11.2. Ahora se entiende que ambos trastornos representan diferentes manifestaciones del mismo defecto genético.¹

Genética y asesoramiento genético

La deleción 22q11.2 es una deleción de 1,5 a 3 megabases en el brazo largo (q) del cromosoma 22. La deleción contiene TBX1, el principal gen candidato, y otros genes que controlan los arcos faríngeos tercero y cuarto, el cerebro y el desarrollo esquelético. La haploinsuficiencia provoca el desarrollo del fenotipo del síndrome.

La herencia es autosómica dominante, pero la mayoría de los casos presentan una deleción 22q de novo.² Menos del 10% de los pacientes presentan transmisión familiar de la deleción 22q11.2. La penetrancia es del 100% con una expresión muy variable.³ La expresión variable es evidente incluso en casos con la misma deleción. Un progenitor no afectado puede ser portador de la deleción en su óvulo o espermatozoide (mosaicismo germinal) con un riesgo de recurrencia del 1% en embarazos posteriores.

Con los rápidos avances en citogenética molecular, la investigación de elección es un cariotipo estándar para excluir reordenamientos importantes y la hibridación fluorescente in situ (FISH) utilizando sondas del segmento de deleción. Los padres deben someterse a un cribado de carrera.⁴ Aunque el diagnóstico genético mediante FISH puede confirmarse en el 95% de los casos, el 5% restante con deleciones atípicas requiere técnicas más avanzadas, incluido el análisis de micromatrices cromosómicas.⁵

Dado que los sujetos con deleción 22q11.2 tienen un riesgo del 50% de transmitir la deleción, se les debe ofrecer asesoramiento genético y FISH para la detección prenatal (a las 10-12 semanas de gestación) mediante muestreo de vellosidades coriónicas.

Epidemiología

Se da en aproximadamente 1 de cada 4.000 nacimientos y la incidencia está aumentando debido a que los padres afectados tienen sus propios hijos afectados.⁶

La prevalencia exacta es difícil de estimar, ya que el número de individuos diagnosticados depende de la experiencia y el conocimiento del síndrome entre los especialistas que se encuentran con estos niños y también de la gravedad del fenotipo, como se puso de manifiesto en un estudio demográfico sueco.⁷ La prevalencia se estimó en 13,2 por 100.000 en el oeste de Suecia, pero fue mucho mayor, de 23,3 por 100.000, en Gotemburgo, donde había un equipo multidisciplinar especializado.

Presentación

El espectro fenotípico es muy variable, con más de 190 características descritas, entre las que se incluyen cardiopatías congénitas, insuficiencia velofaríngea y paladar hendido, trastornos inmunitarios, dificultades de alimentación e hipocalcemia secundaria a hipoparatiroidismo.³ Normalmente, los bebés nacen con una anomalía cardíaca conotruncal y una inmunodeficiencia de leve a moderada. En la mayoría de los bebés con este síndrome se observa retraso en el desarrollo, dismorfismo facial, disfunción palatina y dificultades de alimentación.

Los posibles hallazgos clínicos con su frecuencia se resumen mejor en la tabla basada en datos extraídos de la revisión de Kobrynski et al publicada en Lancet.² A continuación se analizan con más detalle algunos de los hallazgos.

Cardíaco

Se observan malformaciones cardíacas en aproximadamente el 75% de los pacientes con síndrome de deleción 22q11.2.² Afectan especialmente al tracto de salida. Incluyen la tetralogía de Fallot, el arco aórtico interrumpido tipo B, el tronco arterial, el arco aórtico derecho y la arteria subclavia derecha aberrante. Los casos que se presentan más tarde suelen tener un espectro más leve de defectos cardíacos, siendo frecuente la comunicación interventricular.

Hipocalcemia

La hipocalcemia suele deberse a hipoparatiroidismo y es de duración variable, desde limitarse al periodo neonatal hasta durar meses o años. Sin embargo, no suele durar toda la vida. Puede ser asintomática (bioquímica) o presentarse en forma de tetania, convulsiones o estridor. También puede precipitarse por el estrés de una intervención quirúrgica o por las mayores necesidades de la pubertad o el embarazo.

Inmunodeficiencia

La inmunodeficiencia es frecuente y suele ser leve. Se observa un bajo número de células T en el 75-80% de los lactantes con síndrome de deleción 22q11.2 y no suponen un riesgo adicional en la cirugía. El timo puede estar ausente. Menos del 1% de los pacientes carecen de células T y necesitan protección frente a infecciones y hemoderivados. La deficiencia de células T mejora espontáneamente y se resuelve en la mayoría de los niños a los 2 años de edad. La reducción de los niveles de IgA e IgM en niños mayores es más frecuente que en la población general. Hay una mayor tendencia a padecer infecciones, especialmente de las vías respiratorias.

Alimentación y crecimiento

Las dificultades para alimentarse y tragar son frecuentes en la infancia debido a la mala coordinación de los músculos faríngeos, la lengua y los músculos esofágicos. El reflujo gastroesofágico también es frecuente y la disfagia puede causar aspiración silenciosa y neumonía. Los pacientes con defectos cardiacos pueden tener dificultad respiratoria, lo que provoca dificultades para alimentarse y un crecimiento vacilante.²

Facies

El dismorfismo facial suele ser leve pero bastante típico. Incluyen hipertelorismo, párpados encapuchados, nariz tubular, punta de la nariz ancha, boca pequeña y anomalías leves de las orejas.⁸

Audición y lenguaje

La audición es importante para el desarrollo del lenguaje. Alrededor del 10% de los pacientes con síndrome de deleción 22q11.2 tienen pérdida auditiva neurosensorial, y alrededor del 45% pérdida conductiva.

El 75% de los individuos afectados tienen un habla hipernasal y un alto porcentaje presenta graves alteraciones de la articulación. El síndrome de DiGeorge es el síndrome de fisura más frecuente y puede ser responsable de hasta el 8% de los niños con fisuras palatinas atendidos en algunos hospitales.⁹

Las dificultades del habla incluyen defectos en la fonación, en la adquisición del lenguaje y en la comprensión. El lenguaje expresivo y las habilidades del habla suelen estar más retrasados que las habilidades receptivas y son peores de lo que cabría esperar en función del desarrollo cognitivo. Las habilidades del lenguaje social están aún más retrasadas y este patrón de debilidad de las habilidades se considera típico del síndrome de deleción 22q11.2. En última instancia, la mayoría de los pacientes aprenden a hablar y a comunicarse eficazmente.

Problemas renales

La agenesia renal, la duplicación de riñones, los riñones displásicos, los uréteres duplicados y otras malformaciones menores se observan en aproximadamente un tercio de los pacientes. También puede desarrollarse nefrocalcinosis debido a una excesiva reposición de calcio por hipocalcemia.

Problemas psiquiátricos y de comportamiento

Los problemas de comportamiento relacionados con el síndrome de deleción 22q11.2 incluyen el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, escasas habilidades de interacción social e impulsividad. Más del 40% de los pacientes cumplen los criterios del trastorno del espectro autista, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad o ambos.⁹

El trastorno bipolar, el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia o el trastorno esquizoafectivo se registran en el 10-30% de los adolescentes y adultos. En una pequeña proporción de casos adultos se han descrito diversos trastornos psiquiátricos, como esquizofrenia paranoide y enfermedad depresiva mayor. El riesgo de enfermedad psiquiátrica grave es 25 veces mayor que en la población general.³

Retraso en el desarrollo y dificultades de aprendizaje^{2 10}

El CI medio de los niños con síndrome de deleción 22q11.2 se sitúa en torno a 70, lo que indica un rango que va de normal a moderadamente discapacitado. Alrededor del 30% se sitúa en el intervalo normal de CI entre 80-100 y menos del 20% tiene dificultades de aprendizaje de moderadas a graves. No todas las habilidades cognitivas están afectadas y la mayoría de los pacientes tienen habilidades razonables en áreas de comprensión y reglas sociales. Las habilidades cognitivas más débiles suelen ser la capacidad visoperceptiva y la planificación. La capacidad para captar conceptos abstractos, especialmente matemáticos, es débil; sin embargo, la memoria (y por tanto el aprendizaje memorístico) está bien.

Trastornos musculoesqueléticos^{8 10}

La hipotonía y la laxitud ligamentosa son comunes junto con frecuentes dolores simétricos en las piernas. Son frecuentes la descoordinación, la marcha torpe y la torpeza manual, y la incidencia de artritis reumatoide y luxación rotuliana es mayor que en la población general. También es frecuente el pie zambo congénito.

La prevalencia de la escoliosis es entre 3 y 8 veces superior a la de la población general. También pueden producirse hemivértebras y otras anomalías esqueléticas. Las anomalías radiológicas de la columna cervical son frecuentes, aunque la evidencia de compresión de la médula es rara y los hallazgos radiológicos de la columna cervical no parecen predecir la posterior luxación o subluxación de la articulación atlanto-axoidea.

Diagnóstico diferencial

• Síndrome CHARGE(coloboma(ojo), anomalía cardíaca, atresia(coanal), retraso(desarrollo y crecimiento), anomalía genital, anomalía auditiva).¹¹

Investigación y gestión

Un grupo nacional de profesionales ha elaborado unas directrices para el tratamiento del síndrome de deleción 22q11.2 en el Reino Unido basadas en la revisión de la literatura y el consenso.¹⁰ Estas recomendaciones, que se basan en varios niveles de evidencia e incluyen algunos puntos de buenas prácticas basados en la opinión de expertos, se resumen en la siguiente tabla, seguida de una discusión más detallada de algunos aspectos del manejo.

Dado que existe un amplio espectro de fenotipos, el tratamiento debe adaptarse a cada persona.

• Los defectos cardíacos son el foco habitual del tratamiento clínico, a menos que sean muy leves. El tratamiento se individualiza en función del defecto cardíaco. En el momento del diagnóstico genético están indicados un dictamen cardiológico, un ECG y un ecocardiograma, si no se han realizado ya. Si la primera evaluación es normal, no es necesaria ninguna otra revisión rutinaria. La cirugía no conlleva un peor pronóstico.¹² El tratamiento se guía por la lesión cardiaca individual.

• La hipocalcemia debe detectarse comprobando los niveles de calcio tres veces al mes durante la infancia y, posteriormente, una vez al año. Los niveles bajos de calcio y los niveles altos de fosfato deben motivar la realización de pruebas adicionales de la hormona paratiroidea y los niveles de vitamina D. Los suplementos de calcio y el 1,25-colecalciferol son tratamientos eficaces para la hipocalcemia, pero deben utilizarse con un seguimiento cuidadoso en individuos con anomalías renales asociadas.

• Todos los pacientes deben someterse a pruebas inmunológicas de referencia y a un hemograma anual. Alrededor del 1% de los pacientes presentan una inmunodeficiencia grave con aplasia tímica y ausencia de células T. Estos pacientes deben ser remitidos urgentemente a un centro suprarregional para su evaluación y posible trasplante tímico. Estos deben ser remitidos urgentemente a un centro suprarregional para su evaluación y posible trasplante tímico. Debe iniciarse la reposición de inmunoglobulina junto con medicación profiláctica antiviral, antifúngica y antipneumocystis. Se ha descrito una supervivencia del 70% en pacientes con atimia sometidos a trasplante tímico.¹³

• Todo niño afectado que se someta a una intervención quirúrgica importante debe disponer de un suministro de sangre irradiada para evitar la enfermedad de injerto contra huésped (hasta que se haya demostrado su inmunocompetencia).

• Los paladares hendidos pueden ser submucosos. En particular, deben buscarse si se encuentran dificultades de alimentación en el periodo neonatal. El niño debe ser remitido al equipo local de labio leporino y paladar hendido.

• El reflujo gastroesofágico debe tratarse adecuadamente con espesantes del alimento y medicación antirreflujo.

• La alimentación por sonda nasogástrica y, ocasionalmente, la gastrostomía pueden ser necesarias para tratar los problemas de alimentación.

• El tratamiento se desplaza hacia los trastornos cognitivos, conductuales y de aprendizaje durante los años escolares. Puede ser necesaria logopedia y asistencia educativa adicional.

• En la adolescencia tardía y la edad adulta, el potencial de trastornos psiquiátricos (incluida la psicosis) requiere vigilancia.

Pronóstico⁸

Aunque los problemas cardíacos mejoran tras la cirugía en la mayoría de los pacientes, las malformaciones cardíacas siguen siendo la principal causa de muerte en el primer año de vida. El pronóstico para la resolución de los problemas del habla es bueno con las intervenciones adecuadas, y la incidencia de infecciones disminuye con el tiempo. La gran mayoría de los bebés corrigen con éxito sus cardiopatías y tendrán una esperanza de vida normal.