Síndrome de Cornelia de Lange

Sinónimos: síndrome de de Lange, síndrome de Brachmann, síndrome de Brachmann-de Lange, Amstelodamensis typus degenerativus, síndrome del enano de Amsterdam.

Descripción

El síndrome de Cornelia de Lange (CdLS) es un trastorno raro y clínicamente variable que afecta a múltiples órganos. Se caracteriza por discapacidad intelectual (de leve a grave), rasgos faciales distintivos, restricción del crecimiento prenatal y postnatal e hirsutismo. Las anomalías congénitas incluyen malformaciones de las extremidades superiores, malformaciones gastrointestinales, hernia diafragmática, defectos cardíacos y malformaciones genitourinarias.¹Además de la presentación clásica, existen variantes más leves y la variabilidad clínica está bien reconocida. Se ha sugerido una clasificación que divide la enfermedad en tipo 1, que es la presentación clásica, y tipo 2, que es leve.²

En la mayoría de los casos no existen antecedentes familiares de la enfermedad y se cree que se trata de mutaciones genéticas espontáneas y esporádicas. Hasta la fecha, cinco genes (NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 y HDAC8) se han asociado al CdLS y las mutaciones en estos genes constituyen el defecto subyacente en el 70% de estos pacientes. Sin embargo, la etiología de un número significativo de casos (alrededor del 30%) sigue siendo desconocida.¹Se cree que se hereda en gran medida como una afección autosómica dominante, aunque las mutaciones en los genes HDAC8 o SMC1A se transmiten de forma dominante ligada al cromosoma X. El riesgo de recurrencia empírica en un hermano de un niño afectado se estima entre el 2-5%.³

Hay algunas descripciones de familias con varios hijos afectados, aunque no se cree que sea un trastorno recesivo en esas familias. El problema básico parece ser el efecto de la mutación genética sobre la cohesina, una proteína que controla la segregación fiel de los cromosomas durante los ciclos celulares mitótico y meiótico.⁴

Epidemiología⁵

Los datos de la base de datos de la Vigilancia Europea de Anomalías Congénitas (EUROCAT), una red europea de registros de defectos congénitos, mostraron una prevalencia de la forma clásica del CdLS de 1,24/100.000 nacimientos, o 1:81.000 nacimientos, y estimaron la prevalencia global del CdLS en 1,6-2,2/100.000. Las anomalías graves de las extremidades eran significativamente más frecuentes en los varones.

Se desconoce la incidencia exacta, pero es posible que el CdLS afecte a 1 de cada 10.000 a 30.000 recién nacidos. Es probable que esté infradiagnosticado, ya que los individuos con rasgos leves pueden no ser diagnosticados nunca.⁶

Presentación⁷

En la enfermedad clásica hay un aspecto facial muy característico y fácilmente reconocible al nacer y que cambia poco a lo largo de la vida. En los niños con enfermedad leve puede ser menos evidente al nacer, pero se hace más perceptible durante los dos o tres primeros años de vida; sin embargo, el rostro característico se pierde en la edad adulta.

• Se produce un parto prematuro en un tercio de los casos, con indicios de retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) en muchos de ellos.

• El aspecto facial es muy característico. Hay cejas bien definidas y arqueadas (en lápiz), orificios nasales antevertidos, surco nasolabial largo, labios finos y boca en forma de media luna. El aspecto facial es tan característico que el médico no experto puede utilizar sistemas de análisis facial para hacer el diagnóstico.⁸

• Tanto el crecimiento como el desarrollo intelectual están alterados, a menudo con problemas de comportamiento.

• Hay anomalías esqueléticas.

• Otros problemas frecuentes afectan al sistema gastrointestinal, el sistema cardiovascular, el ojo y el oído.

Crecimiento y desarrollo

En la mayoría de los recién nacidos con CdLS hay un retraso del crecimiento de inicio prenatal con bajo peso y talla al nacer. Hay un crecimiento lento simétrico que resulta en una estatura baja proporcional que se hace significativa a los 6 meses de edad. Esto es mucho menos marcado en la enfermedad leve y es un buen criterio temprano para distinguir las dos. La estatura y el peso medios están por debajo del quinto centil durante toda la vida.

Discapacidad intelectual

La mayoría de los individuos con CdLS presentan una discapacidad intelectual grave, con un CI que oscila entre 30 y 86 (media de 53). Sin embargo, también se han descrito individuos con una discapacidad intelectual más leve.

Problemas de comportamiento

La mayoría de los individuos muestran un comportamiento autista, que incluye un comportamiento repetitivo excesivo y un déficit de lenguaje expresivo. El perfil del comportamiento autista en individuos con CdLS es diferente del trastorno del espectro autista idiopático, con una prevalencia significativamente mayor de tendencias autodestructivas.⁹

Se reconoce que el comportamiento compulsivo es común en individuos con CdLS.¹⁰El comportamiento relacionado con la ansiedad puede darse cuando la demanda social es alta.¹¹

Anomalías esqueléticas

• Las anomalías importantes de las extremidades superiores son los defectos asociados más frecuentes (73,1% en una serie).⁵ Incluyen cúbito hipoplásico o ausente.

• La oligodactilia puede ser bilateral, pero no necesariamente simétrica. Ambos hallazgos se limitan a la enfermedad clásica.

• Las malformaciones graves de las extremidades inferiores son menos frecuentes. Suelen observarse manos y pies relativamente pequeños.

• Entre las anomalías menores y variables se incluyen la clinodactilia (desviación o flexión de los dedos), el pliegue palmar único, la colocación proximal del pulgar o pulgares y la sindactilia (unión de dos o más dedos) de los dedos 2 y 3 del pie. Todo ello puede ser característico de otras afecciones. El estudio radiológico puede ayudar a establecer un diagnóstico incierto en los casos leves.¹²

Anomalías cutáneas

La hipertricosis puede incluir pestañas largas, hirsutismo en la espalda y pezones y ombligo hipoplásicos. Son más frecuentes en el tipo clásico que en el fenotipo leve.

Problemas gastrointestinales

El reflujo gastroesofágico se produce en casi todos los niños con CdLS y puede provocar esofagitis por reflujo y neumonía por aspiración, a menos que se reconozca y se trate.

Las anomalías del tracto gastrointestinal son frecuentes y contribuyen a las dificultades de alimentación y al retraso del crecimiento. La estenosis pilórica es la causa más frecuente de vómitos persistentes en el periodo neonatal y se identifica en el 4%. Otras anomalías son la malrotación intestinal (2%) y la hernia diafragmática congénita (1%).

Enfermedades cardiovasculares

Las malformaciones congénitas del corazón se producen en aproximadamente el 46%.⁵ Las más frecuentes son la comunicación interventricular, la comunicación interauricular, la estenosis pulmonar y la tetralogía de Fallot. Su importancia varía de leve a mortal.

Problemas respiratorios

Pueden ser infecciones del tracto respiratorio superior o neumonía y afectan hasta al 25%. Muchos problemas respiratorios están probablemente asociados al reflujo gastroesofágico. También se han descrito complicaciones graves debidas a la displasia broncopulmonar.

Déficits auditivos

El 80% de los niños con CdLS padecen pérdida auditiva neurosensorial, de los cuales el 40% están profundamente afectados.

Anomalías oftálmicas

Son frecuentes. Un estudio detectó miopía en el 60%, ptosis en el 45% y nistagmo en el 37% de los 22 pacientes estudiados. Las gafas se toleran mal. Otros problemas descritos son el glaucoma, la estenosis del conducto nasolagrimal, la microcórnea, la atrofia óptica y el coloboma del nervio óptico.

Anomalías genitourinarias

Son frecuentes e incluyen hidronefrosis, reflujo vesicoureteral, quistes renales subcorticales, displasia e hipoplasia renales. La función renal puede estar alterada. El hipogonadismo y la criptorquidia afectan a más de la mitad de los varones.

Otros problemas

• En el 40% de los casos se producen trastornos del sistema nervioso central, y en casi el 25% se registran convulsiones.⁵

• A veces se observa intolerancia al calor.

• Puede haber ausencia de sensación de dolor.

• En el 75% de los niños con CdLS se ha descrito un llanto grave característico que tiende a desaparecer en la infancia tardía y que se asocia a los casos más graves.

Diagnóstico diferencial⁷

Se encuentra principalmente entre otros trastornos genéticos raros (duplicación parcial de 3q, deleciones del cromosoma 2q31, síndrome de Fryns) y el síndrome alcohólico fetal.

Investigaciones

El diagnóstico se basa en un fenotipo característico. El mayor conocimiento de las bases genéticas del CdLS ha permitido mejorar el diagnóstico y ampliar el fenotipo. Se conocen más de 300 mutaciones causantes del CdLS y la confirmación genética puede alcanzarse en casi el 70% de los casos.¹³

Puede ser necesario realizar investigaciones sobre las diversas anomalías enumeradas. Debe realizarse un cribado auditivo. Pueden estar indicadas la ecocardiografía y la ecografía del tracto renal. La tomografía computarizada del hueso temporal puede utilizarse para identificar anomalías típicas del meato auditivo externo, el oído medio y el oído interno.¹⁴

Gestión¹⁵

Aunque el tratamiento se basa principalmente en especialistas, el papel del médico de cabecera consiste en garantizar la supervisión sanitaria general, asegurarse de que se realizan revisiones hospitalarias y derivar a los pacientes para que reciban asesoramiento genético. En el caso de las mutaciones espontáneas, el riesgo de recurrencia es bajo.

Se han publicado directrices con recomendaciones detalladas para la evaluación y el tratamiento de las personas diagnosticadas de CdLS.¹⁶

Pronóstico¹⁷

La mayoría de las muertes prematuras se dan en bebés gravemente afectados y ocurren en los dos primeros años de vida. Los supervivientes suelen tener una esperanza de vida ligeramente más corta. Las causas respiratorias, incluidas la aspiración y la neumonía, son las causas primarias más frecuentes (31%), seguidas de las enfermedades gastrointestinales, incluida la obstrucción/vólvulo (19%). Las anomalías congénitas, como la hernia diafragmática congénita y los defectos cardiacos congénitos, representan el 15% de las muertes.

Detección prenatal⁷

La ecografía obstétrica puede mostrar el RCIU. En una serie, el 68% de los casos con anomalías importantes no fueron detectados por este método.⁵Sin embargo, la observación cuidadosa de rasgos típicos como la hernia diafragmática, el higroma quístico o una mano derecha con sólo tres rayos puede aumentar la tasa de detección en el segundo trimestre.¹⁸

Se ha descrito el perfil facial típico in utero de un feto con CdLS, que consiste en micrognatia, labio superior prominente y puente nasal deprimido con narinas algo antevertidas.

Si se ha identificado la variante patogénica en un miembro de la familia afectado, se pueden realizar pruebas prenatales para embarazos con mayor riesgo mediante pruebas genéticas moleculares.

Historia

La enfermedad fue mencionada por primera vez por Brachmann en 1916, cuando describió un caso aislado con resultados de autopsia. Cornelia de Lange publicó en 1933 y describió dos niñas no relacionadas y propuso un nuevo síndrome.¹⁹

Poco se sabe de Winfried Robert Clemens Brachmann. Probablemente nació en 1888 y murió en la Primera Guerra Mundial en 1916. Su retrato y su currículum fueron destruidos en la Segunda Guerra Mundial.

Cornelia de Lange (1871-1950) fue una pediatra neerlandesa. Ejerció la medicina general, pero se interesó por la pediatría y, en 1907, fue nombrada médico de la Emma Kinderziekenhuis, donde se creó un nuevo pabellón infantil por iniciativa suya. En 1927 fue nombrada catedrática de pediatría.