Enfermedad granulomatosa crónica

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es un trastorno primario de inmunodeficiencia de los fagocitos (neutrófilos, monocitos, macrófagos y eosinófilos) que resulta de una alteración en la eliminación de bacterias y hongos.¹.

Epidemiología

La EGC es rara (prevalencia aproximada de 1 en 250.000)². La EGC está causada por variantes patogénicas en uno de los cinco genes que codifican las subunidades de la NADPH oxidasa fagocítica: las variantes patogénicas bialélicas en CYBA, NCF1, NCF2 y NCF4 causan EGC autosómica recesiva (AR-CGD), y la mutación de CYBB causa EGC ligada al cromosoma X.¹.

• La más común es una afección ligada al cromosoma X con mutación en el locus Xp21.1³.

• CGD autosómica recesiva positiva al citocromo b tipo I. Hay mutación en el locus genético 7q11.23⁴.

• El tipo II presenta mutación en el locus génico 1q25⁵.

• También existe una CGD autosómica recesiva con citocromo b negativo causada por una anomalía en el locus 16q24 del mapa genético⁶.

• La forma más rara de EGC infantil es la autosómica dominante con citocromo b positivo, de la que se sabe mucho menos que de las otras.⁷.

Presentación¹⁸

La EGC puede presentarse en cualquier momento, desde la infancia hasta la edad adulta tardía, pero la gran mayoría de los individuos afectados se diagnostican antes de los 5 años.

La EGC se caracteriza por infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes graves y una respuesta inflamatoria desregulada que da lugar a la formación de granulomas y otros trastornos inflamatorios como la colitis.

Las infecciones suelen incluir neumonía, linfadenitis, absceso hepático, osteomielitis y abscesos cutáneos o celulitis. Los granulomas suelen afectar a la vejiga y al tracto gastrointestinal (a menudo inicialmente el píloro y posteriormente el esófago, yeyuno, íleon, ciego, recto y zona perirrectal).

Las características iniciales suelen afectar a la piel, por ejemplo, piodermas recurrentes que causan abscesos perianales, axilares o del cuero cabelludo. Otras manifestaciones son fiebre, diarrea, osteomielitis, abscesos y granulomas pulmonares, abscesos esplénicos, abscesos hepáticos, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia.

Las bacterias infectantes tienden a ser catalasa-positivas. La catalasa descompone el peróxido de hidrógeno endógeno producido normalmente por los fagocitos. En circunstancias normales, estas bacterias son eliminadas por otros radicales de oxígeno que no existen en la EGC. Pseudomonas aeruginosa puede eliminarse mediante un mecanismo no oxidativo, aunque Burkholderia cepacia (anteriormente conocida como Pseudomonas cepacia) suele ser un problema.⁹.

El daño vascular del hígado puede provocar hipertensión portal no cirrótica¹⁰.

Las mujeres portadoras de la enfermedad pueden presentar lupus eritematoso discoide o infiltrado linfocítico de Jessner.

Investigación

• La EGC se diagnostica mediante pruebas que miden la producción de superóxido por los neutrófilos a través del complejo NADPH oxidasa. La prueba de la dihidrorodamina (DHR) ha sustituido en gran medida a la prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT)¹.

• Las pruebas genéticas son necesarias debido a la alta incidencia de nuevas mutaciones y a la dificultad de diferenciar entre una recesiva ligada al cromosoma X y una autosómica en un varón afectado sin un pedigrí significativo. Actualmente, pueden identificarse mutaciones en casi todos los pacientes y en aproximadamente el 90% de las madres de niños afectados. El cribado prenatal mediante secuenciación genética directa del material obtenido por muestreo de vellosidades coriónicas ya es posible.¹¹.

• La RXC y la TC son muy valiosas en el diagnóstico y tratamiento de las infecciones pulmonares y hepatoesplénicas.

Gestión¹

El uso de profilaxis y terapia antimicrobiana ha mejorado mucho la supervivencia global. El tratamiento incluye la administración agresiva y prolongada de antibióticos y prednisona.

Tratamiento de las manifestaciones

Es esencial un diagnóstico microbiológico definitivo. Para un tratamiento adecuado suelen ser necesarios tratamientos antimicrobianos prolongados. Los abscesos pueden requerir drenaje percutáneo o cirugía de escisión. La administración simultánea de antimicrobianos y corticosteroides puede ayudar a resolver el aumento de la respuesta inflamatoria asociada, incluida la colitis.

Prevención de las manifestaciones primarias

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) es la única cura conocida para la EGC. Sin embargo, aún no se han resuelto las indicaciones y el momento oportuno para realizarlo.

La profilaxis antibacteriana y antifúngica es actualmente el principal método de prevención. La terapia inmunomoduladora con interferón gamma (IFN-gamma) forma parte del régimen profiláctico en muchos centros.

Los agentes y circunstancias que deben evitarse incluyen la materia orgánica en descomposición (p. ej., acolchado, jardinería, rastrillado de hojas, demolición de casas, ya que la inhalación de esporas fúngicas puede provocar una neumonitis fulminante), la vacunación BCG y las transfusiones de sangre que sean positivas para el antígeno Kell.

Vigilancia

Las visitas periódicas de seguimiento pueden ayudar a detectar y tratar precozmente infecciones asintomáticas o mínimamente sintomáticas y complicaciones no infecciosas como colitis, granulomas pulmonares y fibrosis pulmonar.

Evaluación de los familiares en situación de riesgo

El diagnóstico precoz de los familiares de riesgo permite iniciar rápidamente la profilaxis antimicrobiana y otros tratamientos.

Pruebas genéticas

Las pruebas de portador genético molecular y las pruebas prenatales para embarazos de alto riesgo son posibles si se conoce la variante o variantes patogénicas en una familia. Puede haber otras opciones de pruebas prenatales y de portadores si se desconoce la variante o variantes patogénicas en la familia.

Prevención

• El diagnóstico prenatal es posible. La prueba NBT puede utilizarse para identificar a los portadores del gen.

• El cribado familiar puede conducir a una intervención precoz, profilaxis y asesoramiento genético adecuados¹².

Pronóstico

• Esta enfermedad es variable en términos de gravedad, pero el pronóstico ha mejorado ciertamente en las últimas décadas.

• Cuando se describió por primera vez en la década de 1950, la muerte antes de los 10 años era habitual. Las tasas de mortalidad siguen siendo más elevadas en la infancia, pero la supervivencia media es ahora de 20 a 25 años, con una mortalidad del 2-3% anual.

• Se ha observado que la forma de EGC ligada al cromosoma X tiene peor pronóstico que las variantes autosómicas recesivas. Sin embargo, las pruebas sugieren que el pronóstico de la EGC viene determinado por la cantidad de actividad residual de la NADPH oxidasa, independientemente del modo de herencia.¹³.

• Las infecciones fúngicas son un factor de mal pronóstico¹⁴.

• El desarrollo de hipertensión portal también es un signo de pronóstico adverso¹⁰.

• Según un estudio británico, la supervivencia estimada a los 10 años es del 88%, pero del 55% a los 30 años.¹⁵.

• En un estudio se observó que las causas de muerte más frecuentes eran la neumonía y el absceso pulmonar (18/84 casos), la septicemia (16/84 casos) y el absceso cerebral (4/84 casos).¹⁶.