Hipercalcemia infantil

Sinónimos: SW; síndrome de Williams-Beuren (SWB), síndrome de deleción del cromosoma 7q11.23

En 1961, Williams y sus colegas describieron este trastorno en cuatro niños no relacionados con deficiencia mental, una facies inusual y estenosis aórtica supravalvular. Desde entonces se han descrito muchos más casos y el síndrome se caracteriza por enfermedad cardiovascular, facies distintiva, anomalías del tejido conectivo, discapacidad intelectual, un perfil cognitivo específico, características de personalidad únicas, anomalías del crecimiento y anomalías endocrinas.¹

Epidemiología

Es una enfermedad autosómica dominante rara, pero la mayoría de los casos ocurren de novo.

• La incidencia estimada de hipercalcemia idiopática infantil por sí sola se ha mantenido constante durante un período de 20 años, en aproximadamente 18 casos por año en el Reino Unido, aproximadamente 2 por cada 100,000 nacidos vivos en total.²

• Un estudio de Noruega informó una prevalencia de 1:7,500.³

• No hay predilección racial; sin embargo, la prevalencia de características particulares puede variar entre poblaciones - por ejemplo, las personas que viven en Grecia tienen una tasa más baja de anomalías cardiovasculares.⁴

• La deleción es igualmente prevalente en hombres y mujeres. Puede existir una mayor gravedad y una presentación más temprana de la enfermedad cardiovascular en los hombres.⁵

Genética

La hipercalcemia infantil es un síndrome de deleción génica contigua causado por la deleción hemicigótica de 1.5 a 1.8 Mb en el cromosoma 7q11.23.⁶

El área afectada del cromosoma se conoce como la región crítica del síndrome de Williams-Beuren (WBSCR) y abarca el gen de la elastina (ELN). Más del 99% de los individuos con diagnóstico clínico de hipercalcemia infantil tienen esta deleción continua de genes, que puede detectarse mediante hibridación in situ fluorescente (FISH) y/o pruebas de deleción/duplicación.

Características clínicas

Las manifestaciones clínicas de la hipercalcemia infantil son evidentes desde el nacimiento hasta la edad adulta.⁷

El fenotipo de WS es variable y no se requiere una característica clínica única para establecer el diagnóstico. Debe sospecharse en individuos con los siguientes hallazgos:¹

• Enfermedad cardiovascular (arteriopatía por elastina):

  • La estenosis aórtica supravalvular (SVAS) es la condición más común y clínicamente significativa que ocurre en el 75% de los individuos.

  • La estenosis pulmonar periférica (EPP) es común en la infancia, aunque cualquier arteria puede verse afectada.

• Rasgos faciales distintivos:

  • Frente ancha, estrechamiento bitemporal, plenitud periorbitaria.

  • Patrón de iris estrellado, estrabismo.

  • Nariz corta con punta nasal ancha.

  • Filtrum largo, boca ancha con vermellón grueso en los labios superior e inferior.

• Anomalías del tejido conectivo:

  • Voz ronca, hernia inguinal/umbilical.

  • Divertículos intestinales/vesicales, prolapso rectal.

  • Limitación o laxitud articular y piel laxa y suave.

• Discapacidad intelectual:

  • La mayoría de los pacientes tienen discapacidad intelectual que varía de leve a severa.

  • Algunas personas tienen inteligencia normal.

• Perfil cognitivo específico:

  • Fortaleza: memoria verbal a corto plazo y lenguaje.

  • Construcción visoespacial muy pobre.

• Personalidad única:

  • Excesivamente amigable y empático con una sociabilidad excesiva.⁸

  • Ansiedad generalizada, fobias específicas y déficit de atención.

• Anomalías del crecimiento:

  • Deficiencia de crecimiento prenatal con fracaso para prosperar en la infancia.

  • La tasa de crecimiento lineal es menor de lo normal, resultando en una estatura baja.

• Anomalías endocrinas:

  • Hipercalcemia e hipercalciuria idiopáticas.

  • Hipotiroidismo y pubertad precoz.

Diagnóstico prenatal

• Para embarazos en riesgo de hipercalcemia infantil, se puede utilizar la prueba FISH para detectar la eliminación de WBSCR en células fetales obtenidas mediante muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis.

• Para los embarazos que no se sabe que tienen un mayor riesgo de hipercalcemia infantil, las pruebas prenatales son posibles pero rara vez se utilizan.

Diagnóstico

• Las pruebas genéticas moleculares que detectan la deleción de WBSCR deben realizarse en pacientes en los que se sospecha hipercalcemia infantil. Las opciones incluyen FISH o análisis de deleción/duplicación.

• La amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple (MLPA) ha sido reportada recientemente como un método efectivo para detectar la deleción de WBSCR.⁹

• Además, se debe realizar un análisis cromosómico de rutina y un microarray.

Manejo

Una vez que se ha realizado un diagnóstico de hipercalcemia infantil, se debe llevar a cabo una evaluación integral para definir los sistemas afectados y orientar el manejo médico.¹Esto incluye:

• • Examen físico y neurológico con evaluación del desarrollo.

  • Evaluación cardíaca incluyendo ECG y ecocardiograma.

  • Evaluación urinaria que incluye ecografía de vejiga y riñones y pruebas de función renal.

  • Calcio sérico y relación calcio:creatinina en orina.

  • Pruebas de función tiroidea (TFTs).

  • Evaluación oftalmológica y audiológica.

Idealmente, debería estar involucrado un equipo multidisciplinario.

Medidas generales

• Estos incluyen programas de intervención temprana, programas educativos y formación profesional. El acceso a terapias de habla/lenguaje, físicas, ocupacionales e integración sensorial también es beneficioso.

• Los bebés a menudo se benefician de la terapia de alimentación.

• La evaluación psicológica y psiquiátrica debe guiar la terapia para el individuo.

• La derivación a un nefrólogo es necesaria para el manejo de la nefrocalcinosis y la hipercalcemia y/o hipercalciuria persistente.

Farmacológico

• El asesoramiento conductual y la medicación psicotrópica se utilizan a menudo para manejar problemas de comportamiento, especialmente el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la ansiedad.

• El tratamiento de la hipercalcemia puede incluir modificación de la dieta, corticosteroides orales y/o pamidronato intravenoso.¹⁰

• No se debe dar multivitaminas a los niños porque todas las preparaciones pediátricas de multivitaminas contienen vitamina D.

Quirúrgico

• La cirugía puede ser necesaria para la estenosis aórtica supravalvular en el 20-30% de los pacientes.¹¹

• Puede ser necesario el tratamiento quirúrgico de la insuficiencia de la válvula mitral o la estenosis de la arteria renal.

Manejo continuo

• La vigilancia incluye anualmente: evaluación médica, examen de la vista, medición de la presión arterial, cálculo de la relación calcio:creatinina en una muestra de orina al azar y análisis de orina.¹

• Las evaluaciones periódicas adicionales durante la infancia incluyen: concentración sérica de calcio, función tiroidea, audición y examen de ultrasonido renal y vesical.

• Periodic evaluations during adulthood include: glucose tolerance, cardiac evaluation for mitral valve prolapse, aortic insufficiency and arterial stenosis and ophthalmological evaluation for cataratas.

Pronóstico¹²

• Los pacientes con hipercalcemia infantil necesitan atención médica de por vida.

• Durante la infancia, los cólicos, problemas de sueño, infecciones de oído recurrentes y estrabismo ocurren con mucha más frecuencia que en la población general, lo que provoca 10 visitas adicionales al médico en el primer año de vida.

• El encanecimiento prematuro del cabello, la diverticulosis, la diabetes mellitus y la pérdida auditiva neurosensorial comúnmente se desarrollan durante la adolescencia o la adultez joven.

• La mayoría de los adultos con hipercalcemia infantil requieren supervisión continua tanto en casa como en el trabajo.

• Se ha encontrado que los logros educativos y laborales son generalmente bajos y las habilidades de autoayuda son relativamente pobres.¹³

• Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de muerte en la hipercalcemia infantil.

• La estenosis aórtica puede provocar una obstrucción severa al flujo de salida del ventrículo izquierdo, con insuficiencia ventricular izquierda y, ocasionalmente, muerte súbita.

Asesoramiento genético

• La hipercalcemia infantil se transmite de manera autosómica dominante. La mayoría de los casos son ocurrencias de novo; sin embargo, ocasionalmente, se observa transmisión de padres a hijos.

• En ausencia de hallazgos clínicos de hipercalcemia infantil en los padres, no se justifica realizar pruebas FISH a los padres.

• Cuando los padres no están clínicamente afectados, el riesgo de tener otro hermano con hipercalcemia infantil es bajo, mientras que si el padre está afectado, el riesgo es del 50%.