Hipercalcemia infantil

Sinónimos: SW; síndrome de Williams-Beuren (WBS), síndrome de deleción del cromosoma 7q11.23

En 1961, Williams y sus colegas describieron este trastorno en cuatro niños no emparentados con deficiencia mental, una facies inusual y estenosis aórtica supravalvular. Desde entonces se han descrito muchos más casos y el síndrome se caracteriza por enfermedad cardiovascular, facies distintiva, anomalías del tejido conjuntivo, discapacidad intelectual, un perfil cognitivo específico, características de personalidad únicas, anomalías del crecimiento y anomalías endocrinas.¹

Epidemiología

Es una enfermedad autosómica dominante poco frecuente, pero la mayoría de los casos se producen de novo.

• La incidencia estimada de hipercalcemia infantil idiopática por sí sola se ha mantenido constante durante un período de 20 años, en aproximadamente 18 casos al año en el Reino Unido - aproximadamente 2 por cada 100.000 nacidos vivos totales.²

• Un estudio noruego registró una prevalencia de 1:7.500.³

• No existe predilección racial; sin embargo, la prevalencia de determinadas características puede variar entre poblaciones; por ejemplo, las personas que viven en Grecia tienen una menor tasa de anomalías cardiovasculares.⁴

• La deleción es igualmente prevalente en varones y mujeres. Puede existir una mayor gravedad y una presentación más temprana de la enfermedad cardiovascular en los varones.⁵

Genética

La hipercalcemia infantil es un síndrome de deleción génica contigua causado por una deleción hemicigótica de 1,5 a 1,8 Mb en el cromosoma 7q11.23.⁶

La zona afectada del cromosoma se conoce como región crítica del síndrome de Williams-Beuren (WBSCR) y abarca el gen de la elastina (ELN). Más del 99% de los individuos con diagnóstico clínico de hipercalcemia infantil presentan esta deleción génica continua, que puede detectarse mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) y/o pruebas de deleción/duplicación.

Presentaciones

Las manifestaciones clínicas de la hipercalcemia infantil son evidentes desde el nacimiento hasta la edad adulta.⁷

El fenotipo del SW es variable y no se requiere una única característica clínica para establecer el diagnóstico. Debe sospecharse en individuos con los siguientes hallazgos:¹

• Enfermedad cardiovascular (arteriopatía de elastina):

  • La estenosis aórtica supravalvular (EASV) es la afección más frecuente y clínicamente significativa, y afecta al 75% de las personas.

  • La estenosis pulmonar periférica (EPP) es frecuente en la infancia, aunque puede verse afectada cualquier arteria.

• Facies distintiva:

  • Frente ancha, estrechamiento bitemporal, plenitud periorbitaria.

  • Patrón de iris estrellado, estrabismo.

  • Nariz corta con punta nasal ancha.

  • Filtrum largo, boca ancha con bermellón grueso de los labios superior e inferior.

• Anomalías del tejido conjuntivo:

  • Voz ronca, hernia inguinal/umbilical.

  • Divertículos intestinales/vesicales, prolapso rectal.

  • Limitación o laxitud articular y piel blanda y laxa.

• Discapacidad intelectual:

  • La mayoría de los pacientes presentan una discapacidad intelectual de leve a grave.

  • Algunos individuos tienen una inteligencia normal.

• Perfil cognitivo específico:

  • Fortaleza - memoria verbal a corto plazo y lenguaje.

  • Construcción visuoespacial muy pobre.

• Personalidad única:

  • Demasiado amable y empático, con una sociabilidad excesiva.⁸

  • Ansiedad generalizada, fobias específicas y déficit de atención.

• Anomalías del crecimiento:

  • Deficiencia de crecimiento prenatal con retraso del crecimiento en la infancia.

  • La tasa de crecimiento lineal es inferior a la normal, con la consiguiente baja estatura.

• Anomalías endocrinas:

  • Hipercalcemia e hipercalciuria idiopáticas.

  • Hipotiroidismo y pubertad precoz.

Diagnóstico prenatal

• En los embarazos con riesgo de hipercalcemia infantil, se puede utilizar la prueba FISH para detectar la deleción de WBSCR en las células fetales obtenidas por muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis.

• En los embarazos en los que no se conoce un riesgo elevado de hipercalcemia infantil, las pruebas prenatales son posibles, pero se utilizan raramente.

Diagnóstico

• Deben realizarse pruebas genéticas moleculares que detecten la deleción de WBSCR en pacientes en los que se sospeche hipercalcemia infantil. Las opciones incluyen FISH o análisis de deleción/duplicación.

• Recientemente se ha informado de que la amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA) es un método eficaz para detectar la deleción de WBSCR.⁹

• Además, debe realizarse un análisis cromosómico rutinario y un microarray.

Gestión

Una vez realizado el diagnóstico de hipercalcemia infantil, debe llevarse a cabo una evaluación exhaustiva para definir los sistemas afectados y orientar el tratamiento médico.¹Esto incluye

• • Examen físico y neurológico con evaluación del desarrollo.

  • Evaluación cardiaca incluyendo ECG y ecocardiograma.

  • Evaluación urinaria que incluye ecografía de vejiga y riñones y pruebas de función renal.

  • Calcio sérico y relación calcio:creatinina en orina.

  • TFTs.

  • Evaluación oftalmológica y audiológica.

Lo ideal es que participe un equipo multidisciplinar.

Medidas generales

• Entre ellos figuran los programas de intervención precoz, los programas educativos y la formación profesional. También es beneficioso el acceso a terapias del habla/lenguaje, físicas, ocupacionales y de integración sensorial.

• Los lactantes suelen beneficiarse de la terapia de alimentación.

• La evaluación psicológica y psiquiátrica debe guiar la terapia del individuo.

• Para el tratamiento de la nefrocalcinosis y la hipercalcemia y/o hipercalciuria persistentes es necesario remitir al paciente a un nefrólogo.

Farmacológico

• A menudo se recurre al asesoramiento conductual y a la medicación psicotrópica para tratar los problemas de conducta, especialmente el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la ansiedad.

• El tratamiento de la hipercalcemia puede incluir la modificación de la dieta, corticosteroides orales y/o pamidronato intravenoso.¹⁰

• Los niños no deben recibir multivitaminas porque todos los preparados multivitamínicos pediátricos contienen vitamina D.

Quirúrgico

• La cirugía puede ser necesaria para la estenosis aórtica supravalvular en el 20-30% de los pacientes.¹¹

• Puede ser necesario el tratamiento quirúrgico de la insuficiencia de la válvula mitral o de la estenosis de la arteria renal.

Gestión continua

• La vigilancia incluye anualmente: evaluación médica, examen de la vista, medición de la tensión arterial, cálculo de la relación calcio:creatina en un análisis de orina aleatorio y análisis de orina.¹

• Las evaluaciones periódicas adicionales durante la infancia incluyen: concentración sérica de calcio, función tiroidea, audición y ecografía renal y vesical.

• Las evaluaciones periódicas durante la edad adulta incluyen: tolerancia a la glucosa, evaluación cardiaca para detectar prolapso de la válvula mitral, insuficiencia aórtica y estenosis arterial y evaluación oftalmológica para cataratas.

Pronóstico¹²

• Los pacientes con hipercalcemia infantil necesitan atención médica de por vida.

• Durante la infancia, los cólicos, los problemas de sueño, las infecciones de oído recurrentes y el estrabismo se dan con mucha más frecuencia que en la población general, lo que provoca 10 visitas extra al médico en el primer año de vida.

• El encanecimiento prematuro del cabello, la diverticulosis, la diabetes mellitus y la pérdida de audición neurosensorial suelen aparecer durante la adolescencia o la juventud.

• La mayoría de los adultos con hipercalcemia infantil requieren una supervisión continua tanto en casa como en el trabajo.

• En general, el nivel de estudios y de empleo es bajo y las capacidades de autoayuda relativamente escasas.¹³

• Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de muerte en la hipercalcemia infantil.

• La estenosis aórtica puede provocar una obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo, con insuficiencia ventricular izquierda y, en ocasiones, muerte súbita.

Asesoramiento genético

• La hipercalcemia infantil se transmite de forma autosómica dominante. La mayoría de los casos se producen de novo; sin embargo, ocasionalmente se observa la transmisión de padres a hijos.

• En ausencia de hallazgos clínicos de hipercalcemia infantil en los padres, no está justificado realizar pruebas FISH a los padres.

• Cuando los padres no están afectados clínicamente, el riesgo de tener otro hermano con hipercalcemia infantil es bajo, mientras que si el padre está afectado, el riesgo es del 50%.