Enfermedad de Gaucher

Sinónimos: deficiencia de glucocerebrosidasa, deficiencia de betaglucosidasa ácida

La enfermedad de Gaucher es la enfermedad de almacenamiento lisosómico más frecuente y está causada por una actividad insuficiente de la enzima lisosómica betaglucosidasa ácida (glucocerebrosidasa), lo que provoca el depósito de glucocerebrósido en las células del sistema macrófago-monocito.¹

• La deficiencia de beta-glucocerebrosidasa ácida provoca una acumulación generalizada de macrófagos cargados de glucosilceramida.

• La acumulación de glucosilceramida es generalizada, incluyendo la médula ósea, el hígado, el bazo y los pulmones. La afectación del sistema nervioso central (SNC) sólo se produce en pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 2 (neuronopática aguda) y de tipo 3 (neuronopática crónica).² Existen tres subtipos clínicos:
  

  • Tipo 1 - forma adulta o no neuronopática:
    

    • A menudo se presenta en la infancia con hepatoesplenomegalia, pancitopenia y enfermedad esquelética.

    • La gravedad de la enfermedad de Gaucher de tipo 1 es extremadamente variable; algunos pacientes se presentan en la infancia con prácticamente todas las complicaciones de la enfermedad de Gaucher, mientras que otros son asintomáticos hasta la octava década.

    • Los pacientes diagnosticados en los primeros cinco años de vida no suelen ser judíos y suelen presentar un curso más maligno de la enfermedad.²

  • Tipo 2 (raro) - forma infantil (neuronopatía aguda). Causa una enfermedad de almacenamiento neurovisceral rápidamente progresiva y la muerte durante la infancia.³

  • Tipo 3 - forma juvenil o Norrbottniana (neuronopática crónica o subaguda). Se trata de una enfermedad neurovisceral menos progresiva, que causa la muerte en la infancia o en los primeros años de la edad adulta.⁴

Epidemiología

• Los tres subtipos se heredan como rasgos autosómicos recesivos.

• La frecuencia global de las variantes de la enfermedad de Gaucher es de aproximadamente 1 de cada 40.000 a 1 de cada 50.000 nacidos vivos.¹

• La enfermedad de Gaucher de tipo 1 es frecuente entre los judíos de origen europeo oriental; la frecuencia de portadores en estos individuos es de aproximadamente 1 de cada 15, mientras que la frecuencia de la enfermedad llega a ser de 1 de cada 855.⁵

• Muchos afectados de tipo 1 nunca acuden a la consulta médica, lo que contribuye a subestimar la frecuencia.

• Las formas neuronopáticas (tipos 2 y 3) son las variantes más raras de la enfermedad de Gaucher, con una incidencia estimada inferior a 1 de cada 100.000 nacidos vivos.

Presentación⁶⁷

Enfermedad de Gaucher de tipo 1

• Puede presentar fatiga crónica, hepatomegalia, esplenomegalia (puede llegar a ser masiva) y afectación ósea (dolor óseo debido a infartos óseos o fracturas patológicas debidas a osteopenia) y puede presentar hematomas con facilidad o hemorragias nasales, hematomas y petequias (debido a trombocitopenia).

• En ocasiones, los pacientes con organomegalia masiva presentan estatura baja y emaciación.

• Ocasionalmente se presenta con infiltración pulmonar o hipertensión portal.

Enfermedad de Gaucher de tipo 2

• Se presenta en la infancia con aumento del tono, estrabismo y organomegalia. También son frecuentes el retraso del crecimiento y el estridor (debido al laringoespasmo).

• Curso neurodegenerativo rápido con afectación visceral extensa y muerte (generalmente causada por problemas respiratorios) en los dos primeros años de vida.

Enfermedad de Gaucher de tipo 3

• Se presenta en la infancia o la niñez. Además de organomegalia y afectación ósea, hay afectación neurológica, incluido retraso del desarrollo y hallazgos neurológicos anormales, por ejemplo, aumento de los reflejos tendinosos.

• Se ha clasificado además como tipo 3a (con miotonía progresiva y demencia) y tipo 3b (con parálisis supranuclear aislada de la mirada) en función del grado de afectación neurológica.

Diagnóstico diferencial

• Cualquier otra causa de hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, dolores óseos y osteopenia (tipo 1).

• Cualquier otra causa de retraso del neurodesarrollo (tipos 2 y 3).

Investigaciones

Evaluación general

• FBC y diferencial (evaluar el grado de pancitopenia); LFTs (elevaciones menores de las enzimas hepáticas son comunes, pero la ictericia es un indicador de mal pronóstico).

• La radiografía esquelética puede detectar y evaluar las manifestaciones esqueléticas de la enfermedad de Gaucher. RxC para evaluar las manifestaciones pulmonares.

• Ecografía abdominal: determinar la extensión de la organomegalia.

• La resonancia magnética es más precisa para determinar el tamaño y la afectación de los órganos.

• Los pacientes con formas neuronopáticas también necesitan una resonancia magnética del cerebro, un electroencefalograma (EEG) y respuestas evocadas del tronco encefálico diagnósticas.

• Absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA): evaluación de la osteopenia.

Diagnóstico

• Actividad de la betaglucosidasa ácida: puede medirse en leucocitos de sangre periférica o en fibroblastos de piel cultivados para confirmar el diagnóstico.¹ Los heterocigotos tienen una actividad enzimática medio normal, pero existe un solapamiento con los controles no afectados.

• Genotipado de la betaglucosidasa ácida: el diagnóstico molecular puede ser útil, especialmente en los pacientes asquenazíes, en los que cuatro mutaciones (N370S, 84GG, L444P, IVS2+1) en el gen de la betaglucosidasa ácida representan casi el 97% de los alelos de la enfermedad.

• Aspiración de médula ósea: el diagnóstico puede sugerirse por el hallazgo de macrófagos clásicos cargados de glicolípidos (células de Gaucher). Actualmente no es la prueba diagnóstica inicial, ya que la prueba enzimática en sangre es sensible, específica y mucho menos invasiva.

Diagnóstico prenatal

• Las personas de ascendencia judía asquenazí se someten a un cribado de portadores para identificar a las parejas con riesgo de tener un hijo afectado por la enfermedad de Gaucher.

Gestión⁶⁸

Las opciones de tratamiento incluyen la terapia de sustitución enzimática (TRE) y la terapia de reducción de sustrato (TRS), aunque también se han utilizado el trasplante de médula ósea y la terapia génica (en casos poco frecuentes). El manejo también incluye el tratamiento de complicaciones como anemia, trombocitopenia, tendencia hemorrágica, enfermedad esquelética, afectación hepática o pulmonar y organomegalia.

Existen tres enzimas recombinantes humanas diferentes: imiglucerasa, velaglucerasa alfa y taliglucerasa alfa. La mejora de la médula ósea y del esqueleto óseo en respuesta a la TRE se produce más lentamente que las respuestas visceral y hematológica. El aumento de la densidad mineral ósea en respuesta a la TRE puede tardar hasta ocho años. Los daños patológicos como la osteonecrosis, los infartos óseos y las fracturas son claramente irreversibles. Los bifosfonatos pueden ser eficaces para aumentar la densidad ósea y prevenir las complicaciones. Con frecuencia se requiere un tratamiento de apoyo para los dolores óseos o las crisis óseas, y puede ser necesaria la cirugía ortopédica para las fracturas patológicas o la osteonecrosis.

La terapia de inhibición de la síntesis de sustrato es un enfoque alternativo, basado en la reducción de la síntesis de glucosilceramida mediante la inhibición de la enzima de síntesis apropiada (glucosilceramida sintasa). Miglustat se aprobó en 2002 para pacientes con enfermedad de Gaucher de leve a moderada. Sin embargo, los efectos adversos relacionados con el uso de miglustat limitaron su aceptación. Eliglustat es un nuevo agente con un mejor perfil de seguridad y mayor potencia que miglustat.

El trasplante de médula ósea puede ser un tratamiento eficaz para la progresión neurológica en este trastorno. Sin embargo, la morbilidad y la mortalidad son significativas, por lo que actualmente no se recomienda en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher neuronopática. La terapia génica puede ofrecer la posibilidad de una terapia definitiva en el futuro.¹

Complicaciones⁷⁸

• Necrosis avascular de la cadera y crisis óseas (secundarias a infartos).

• Rotura esplénica (por traumatismo).

• Cirrosis - rara.

• En raras ocasiones, la infiltración pulmonar por células de Gaucher puede provocar una enfermedad pulmonar manifiesta.

• Las anomalías hematológicas son frecuentes: anemia, trombocitopenia y leucopenia.

• También son frecuentes las anomalías inmunológicas, como hipergammaglobulinemia, deficiencia de linfocitos T en el bazo y alteración de la quimiotaxis de los neutrófilos.

Pronóstico⁷⁸

• Tipo 1: gravedad de la enfermedad muy variable.

• Tipo 2 (neuronopático agudo): rápidamente progresivo con muerte durante la infancia.

• Tipo 3 (neuronopático subagudo): afectación neurovisceral menos rápidamente progresiva, que causa la muerte en la infancia o en los primeros años de la edad adulta.