Deficiencia de Beta hex

Sinónimos: Enfermedad de Sandhoff, tipo II G_M2 gangliosidosis, deficiencia de hexosaminidasa A y B

Descripción¹

Las gangliosidosis_GM2 son un grupo de enfermedades de almacenamiento de lípidos causadas por una mutación en al menos uno de tres genes recesivos: HEXA, HEXB o GM2A. Los productos de los 3 genes son necesarios para el catabolismo normal del sustrato gangliósido_GM2. El catabolismo anormal de este sustrato provoca la acumulación del sustrato dentro de los lisosomas neuronales, lo que conduce a la muerte celular, más significativamente en el cerebro y la médula espinal.

Los productos de los 3 genes HEXA, HEXB y GM2A son respectivamente:

• Subunidades alfa de la b-hexosaminidasa A: su ausencia o sus defectos provocan la enfermedad de Tay-Sachs (ETS) y sus variantes.

• Subunidades beta de la Hex A: su ausencia o sus defectos provocan la enfermedad de Sandhoff (SD) y sus variantes.

• Proteína activadora_GM2.

Diferentes mutaciones dan lugar a diferentes fenotipos clínicos. La TSD es la más común de los gangliósidos_GM2. Cuando hay cadenas beta anormales, tanto la hexosaminidasa A como la B están afectadas. Con una deficiencia enzimática combinada, hay una afectación extraneural más extensa.

Este artículo trata sobre este último grupo de pacientes, en los que existe una mutación del gen HEXB que conduce a una deficiencia de la subunidad beta de la Hex A y de las subunidades de la Hex B, lo que da lugar a un espectro de trastornos entre los que se incluye la SD. Los pacientes con estas enfermedades suelen presentar retraso del desarrollo y trastornos neurodegenerativos progresivos.

Epidemiología²

• Se trata de un grupo de trastornos poco frecuentes que afectan aproximadamente a 3,22 por millón de recién nacidos no judíos (frente a 1 por millón de recién nacidos judíos, una diferencia con la ETT, en la que existe una mayor prevalencia en la comunidad judía asquenazí).

• Afecta por igual a hombres y mujeres.

• Se han producido conglomerados de niños afectados en Argentina, Portugal,³ Chipre (se ha señalado que la comunidad maronita corre un riesgo especial).¹² y el Líbano. En EE.UU., se ha descubierto que las personas con ascendencia italiana tienen mayor riesgo de ser portadoras de la enfermedad de Sandhoff (DS).⁴

• Este grupo de trastornos se transmite como trastornos autosómicos recesivos de un solo gen; la consanguinidad aumenta el riesgo.

Presentación²⁵

El síndrome suele presentarse en la lactancia (normalmente alrededor de los 6 meses de edad) o en la primera infancia con signos de:

• Retraso del desarrollo y problemas neuromusculares: bebé flácido, distonía, ataxia, atrofia muscular, mioclonía, convulsiones.

• Problemas oftalmológicos: manchas rojo cereza en la mácula, ceguera precoz.

• Puede parecer que tienen un aspecto facial "de muñeca".

• Afectación extraneural: infecciones respiratorias frecuentes, visceromegalia leve, histiocitos espumosos ocasionales o linfocitos vacuolados en sangre periférica.

Existen formas juveniles y adultas que muestran un inicio más tardío (entre los 2 y los 10 años o en la edad adulta, respectivamente),¹ una evolución más lenta y una mayor supervivencia.⁶

Diagnóstico diferencial

• Otras enfermedades por almacenamiento de lípidos, como la enfermedad de Tay-Sachs.

• Enfermedad de Gaucher.

• Trastorno de la motricidad.

• Las mucopolisacaridosis.

• Síndrome de Hurler.

• Ataxia de Friedreich.

• Enfermedad de Niemann-Pick.

Investigaciones

• El análisis de la enzima Beta Hex puede realizarse en centros especializados. La actividad de la hexosaminidasa puede medirse en suero, leucocitos, lágrimas y fibroblastos cultivados.

• La tipificación del ADN confirmará el diagnóstico.

• La tinción con ácido periódico de Schiff (PAS) de los tejidos sistémicos diferenciará la enfermedad de Sandhoff de las demás gangliosidosis_GM2.

Gestión

• Actualmente no existe un tratamiento específico para los pacientes con estas enfermedades.

• El tratamiento es de apoyo (p. ej., nutrición, hidratación, soporte de las vías respiratorias) y sintomático (p. ej., anticonvulsivos cuando sean adecuados, tratamiento de las infecciones respiratorias).

Complicaciones

Las infecciones respiratorias frecuentes son una complicación común.

Pronóstico

En términos generales, cuanto más precoz es la presentación, peor es el pronóstico. El pronóstico de todas las formas de deficiencia de beta Hex es malo, y la mayoría de los afectados mueren en la infancia. Los neonatos parecen normales, pero la creciente debilidad motora suele ser evidente hacia los 6 meses de edad. La pérdida del reflejo de deglución hace que el niño sea más vulnerable a la aspiración y a las infecciones torácicas. La muerte suele producirse hacia los 4 años.

Prevención

Asesoramiento genético: el diagnóstico prenatal y el estado de portador pueden determinarse cuando se conocen las mutaciones.