Osteopetrosis

Sinónimos: enfermedad de hueso de mármol, enfermedad de Albers-Schönberg

¿Qué es la osteopetrosis?¹

La osteopetrosis, o enfermedad de hueso de mármol, fue descrita por primera vez en 1904 por el radiólogo alemán Albers Schönberg como un trastorno hereditario caracterizado por un aumento de la densidad ósea (apariencia de ‘hueso dentro de hueso’). El equilibrio alterado de la formación y remodelación ósea conduce a fragilidad estructural, predisposición a fracturas, deformidades esqueléticas y anomalías dentales.

La enfermedad es causada por una diferenciación o función defectuosa de los osteoclastos, pero es clínicamente y genéticamente heterogénea, variando en severidad desde benigna hasta letal en la primera infancia. Basado en el patrón de herencia, las osteopetrosis se han categorizado en:

• Osteopetrosis autosómica recesiva (también conocida como osteopetrosis maligna infantil).²

• Osteopetrosis autosómica dominante, que es una forma más benigna de inicio en adultos.³

¿Qué tan común es la osteopetrosis? (Epidemiología)

La osteopetrosis tiene una incidencia estimada de 1 en 250,000 recién nacidos en la forma autosómica recesiva y 1 en 20,000 en la forma autosómica dominante.⁴

Genética

Osteopetrosis autosómica recesiva²

La osteopetrosis autosómica recesiva es causada principalmente por una mutación homocigota o heterocigota compuesta en la subunidad TCIRG1 de la bomba de protones vacuolar en el cromosoma 11q13. Otras formas de osteopetrosis maligna infantil autosómica recesiva incluyen:

• Mutaciones en el gen CLCN7 en el cromosoma 16p13, y mutaciones en el gen OSTM1 en el cromosoma 6q21.

• Una forma más leve y pobre en osteoclastos de osteopetrosis autosómica recesiva (OPTB2) es causada por una mutación en el gen TNFSF11 (602642) en el cromosoma 13q14.

• Una forma intermedia es causada por una mutación en el gen PLEKHM1 en el cromosoma 17q21.

• Una forma grave pobre en osteoclastos asociada con hipogammaglobulinemia es causada por una mutación en el gen TNFRSF11A en el cromosoma 18q22.

• Otra forma es causada por una mutación en el gen SNX10 en el cromosoma 7p15.

• Una forma de osteopetrosis autosómica recesiva asociada con acidosis tubular renal es causada por una mutación en el gen CA2 en el cromosoma 8q21.

• Otra forma es causada por una mutación en el gen SLC4A2 en el cromosoma 7q36.

Osteopetrosis autosómica recesiva

• La osteopetrosis autosómica dominante-1 es causada por una mutación heterocigota en el gen LRP5 en el cromosoma 11q13.⁵

• La osteopetrosis autosómica dominante-2 (representa el 70% de los casos de osteopetrosis autosómica dominante) es causada por una mutación heterocigota en el gen CLCN7 en el cromosoma 16p13.³

Presentación

Osteopetrosis severa (autosómica recesiva)¹

• Síntomas graves, que incluyen retraso en el crecimiento, anomalías del cráneo (macrocefalia, prominencia frontal, estenosis coanal), hidrocefalia, hipocalcemia (actividad defectuosa de movilización de calcio de los osteoclastos) y erupción dental anormal.

• La compresión nerviosa puede causar ceguera y sordera.
  La densidad ósea anormal provoca una expansión del tejido esquelético en las cavidades medulares a expensas de la médula ósea, lo que lleva a anemia severa, sangrado, infecciones frecuentes y hepatosplenomegalia debido a una hematopoyesis extramedular aumentada. La médula ósea limitada también causa la circulación de un alto número de células madre y progenitoras hematopoyéticas.

• La mayor susceptibilidad a las infecciones conduce al desarrollo de caries dentales y osteomielitis facial, especialmente después de una cirugía dental.

Osteopetrosis leve

• Esto varía desde asintomático y descubierto incidentalmente en una radiografía hasta múltiples fracturas de los huesos largos y los huesos pequeños de las manos y los pies, con anemia leve.

• Los pacientes pueden presentar osteoartritis o osteomielitis.⁶

• Raramente, una forma más severa produce compresión nerviosa con sordera y ceguera.

Diagnóstico diferencial

• Myelofibrosis.

• Osteodistrofia glomerular renal.

• Hipofosfatemia hereditaria.

• Fluorosis en adultos.

• Hipoparatiroidismo.

• Pseudohipoparatiroidismo.

• Toxicidad por plomo.

Investigaciones

• El diagnóstico se realiza mediante radiografías que suelen ser diagnósticas:⁷
  

  • Osteosclerosis generalizada; los huesos pueden ser uniformemente escleróticos, pero se pueden observar bandas alternas escleróticas y lucentes en las alas ilíacas y cerca de los extremos de los huesos largos.

  • Los huesos pueden ser como un garrote o parecer un hueso dentro de otro hueso.

  • Todo el cráneo está engrosado y denso, especialmente en la base.

  • Los senos paranasales son pequeños.

  • Las vértebras son muy radiodensas y pueden mostrar bandas alternas (signo de camiseta de rugby).

  • Puede haber evidencia de fracturas u osteomielitis.

  • Osteopetrosis severa:
    

    • Cambios característicos (deformidad en 'matraz de Erlenmeyer' de las metáfisis) en la radiografía.

  • Osteopetrosis leve:
    

    • La radiografía muestra un aumento generalizado en la densidad ósea y engrosamiento de las metáfisis.

    • En los cuerpos vertebrales, las bandas alternas lucentes y densas causan una apariencia similar a un sándwich.

• Las tomografías computarizadas pueden ser necesarias ocasionalmente y el uso de la resonancia magnética tiende a limitarse a la imagen del tejido óseo en la enfermedad grave y recesiva, que suele ser fatal sin un trasplante de médula ósea.⁷

• En la osteopetrosis severa, el calcio plasmático está reducido, y la fosfatasa ácida y calcitriol se levantan.

• Las pruebas genéticas, que permiten la confirmación de enfermedades, el manejo adecuado y la evaluación del pronóstico, así como para genetic counselling y diagnóstico prenatal.⁴

Enfermedades asociadas

La deficiencia de anhidrasa carbónica puede causar petrosis asociada con acidosis tubular renal, calcificación cerebral, fallo de crecimiento y dificultades severas de aprendizaje.

Tratamiento y manejo de la osteopetrosis

Osteopetrosis autosómica recesiva¹

Debido a que los osteoclastos se originan a partir de precursores hematopoyéticos, el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) es la terapia de elección, lo que resulta en una mejora en la remodelación ósea y la reversión de la pancitopenia y la hematopoyesis extramedular.

• Sin embargo, el TCH es efectivo solo en casos de defectos intrínsecos de osteoclastos y no se recomienda para la osteopetrosis causada por la ausencia de osteoclastos debido a una mutación en TNFSF11.

• En casos de afectación del SNC, como en la osteopetrosis causada por mutaciones en CLCN7 y OSTM1, que están asociadas con neuropatía primaria, se ha demostrado que el TCH es ineficaz y está contraindicado.

• La osteopetrosis intermedia, que comprende tanto formas dominantes severas con inicio temprano como formas recesivas sin afectación del SNC, tiene un mejor pronóstico y son candidatos para el TCH.

• Por esta razón, se requiere una evaluación neurológica extensa mediante TC o RM y electroencefalografía, especialmente en pacientes que portan mutaciones desconocidas en el gen CLCN7.

En las formas de aparición intermedia y tardía, el HSCT puede presentar mayores riesgos que beneficios. Cuando el HSCT no está indicado o faltan donantes adecuados, los pacientes son tratados empíricamente y reciben cuidados conservadores basados en enfoques multidisciplinarios, de acuerdo con las manifestaciones clínicas. Estas intervenciones pueden incluir suplementos de calcio y vitamina D, corticosteroides, terapia antimicrobiana, cirugía ortopédica, neurocirugía, transfusiones y manejo del dolor.

Osteopetrosis autosómica dominante

La osteopetrosis en adultos no requiere tratamiento a menos que surjan complicaciones que sí necesiten tratamiento. No existe un tratamiento médico específico para el tipo adulto. El manejo se centra principalmente en corregir las complicaciones y mejorar la calidad de vida. Los defectos genéticos aún no han sido identificados.⁸ El manejo de las complicaciones incluye el tratamiento de fracturas y reemplazos articulares.⁶

Complicaciones

La osteopetrosis autosómica recesiva causa una morbilidad severa, incluyendo:¹

• Fallo de la médula ósea, con anemia severa, hemorragias e infecciones.

• Restricción del crecimiento y falta de crecimiento.

Pronóstico

• Sin tratamiento, la osteopetrosis autosómica recesiva es letal en el 70% de los casos. La muerte suele ocurrir dentro de la primera década de vida debido a anemia severa, hemorragia o infección.¹

• Los adultos con osteopetrosis suelen ser asintomáticos y tienen buenas tasas de supervivencia a largo plazo.