Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) inhiben selectivamente la recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en las sinapsis del sistema nervioso central (SNC), aumentando así la concentración intrasináptica de serotonina.

En los últimos años, ha aumentado la concienciación sobre los síntomas de abstinencia, a veces graves, que experimentan algunos pacientes. Esto ha llevado a reevaluar el perfil relativo de riesgos y beneficios de los ISRS.

Depresión y serotonina

Durante mucho tiempo se ha postulado que una deficiencia en la actividad serotoninérgica del SNC es la causa o un factor predisponente de la depresión.¹ Sin embargo, las pruebas de esta asociación son en gran medida circunstanciales y ciertamente no representan un modelo adecuado y completo para la depresión, probablemente debido a que existen múltiples factores etiológicos.²

Orientaciones actuales sobre el uso de ISRS

La guía del National Institute for Health and Care Excellence recomienda que, en adultos, los ISRS pueden utilizarse para:³⁴

• Tratamiento de la "depresión más grave" (que engloba la depresión moderada y grave), ya sea solo, en combinación con terapia psicológica o como opción de segunda línea si la terapia psicológica inicial ha sido ineficaz, en función de las preferencias de la persona.

• Tratamiento de la "depresión menos grave" (que abarca la depresión subumbral y leve), aunque no como opción de primera línea, a menos que sea la preferencia de la persona.

• Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada cuando existe un marcado deterioro funcional, o cuando las intervenciones psicológicas de baja intensidad han resultado ineficaces.

• Tratamiento del trastorno de pánico de moderado a grave, si el trastorno es de larga duración, o si la persona ha rechazado o no se ha beneficiado del tratamiento psicológico.

Declaración de posición del Royal College Of Psychiatrists 2019 sobre antidepresivos y depresión⁵aconseja que:

• En la depresión moderada-grave, deben utilizarse tratamientos psicológicos de primera línea basados en la evidencia, y considerar los antidepresivos si:

  • El paciente no se compromete con el tratamiento.

  • El paciente no responde al tratamiento.

  • El paciente presenta síntomas más graves.

• El tratamiento antidepresivo en niños y adolescentes debe limitarse al tratamiento de segunda línea de la depresión moderada-grave, salvo en circunstancias excepcionales. Para más información, consulte el artículo Depresión en niños y adolescentes .

• Debe compartirse información completa sobre el nivel potencial de beneficios y daños, incluida la retirada, y la concordancia sobre el inicio y la continuación.

• La interrupción debe implicar la reducción progresiva o lenta - véase la sección sobre la retirada más adelante.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina frente a otros antidepresivos

Los ISRS parecen tener una eficacia similar a la de los antiguos antidepresivos tricíclicos (ATC), pero tienen menos efectos secundarios antimuscarínicos y son menos cardiotóxicos en caso de sobredosis.⁶ Los ISRS también parecen tener una eficacia clínicamente significativa similar a la de los IRSN, y son mejor tolerados.⁷ Por lo tanto, los ISRS suelen ser los antidepresivos de primera línea preferidos.

La hierba de San Juan también se ha comparado con los ISRS. Szegedi y sus colegas informaron de que el uso de SJW se asoció con una mayor reducción de los síntomas depresivos y menos efectos adversos en comparación con los ISRS (paroxetina).⁸ Sin embargo, un metanálisis del SJW no logró encontrar un beneficio sustancial sobre otras formas de terapias.⁹ Es posible que el SJW sea seguro y eficaz en el alivio a corto plazo de la depresión. El SJW puede ser más útil en la depresión más leve.⁹¹⁰ La guía NICE no recomienda su uso, dadas las incertidumbres sobre su eficacia y los posibles efectos adversos e interacciones farmacológicas con otros medicamentos.³

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina actualmente disponibles¹¹

• Citalopram.

• Escitalopram.

• Fluoxetina (vida media larga).

• Fluvoxamina.

• Paroxetina.

• Sertralina.

• Dapoxetina (vida media muy corta - autorizada y utilizada sólo para la eyaculación precoz).

Indicaciones

• Depresión: todos los ISRS (excepto la dapoxetina) están autorizados para esta indicación; la paroxetina sólo está autorizada para el tratamiento de la depresión mayor.

• Trastorno de pánico: citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina.

• Trastorno de ansiedad social/fobia social: escitalopram, paroxetina.

• Bulimia nerviosa - fluoxetina.

• Trastorno obsesivo-compulsivo: fluoxetina, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina (esta última bajo supervisión especializada en niños).

• Trastorno de estrés postraumático: paroxetina, sertralina (esta última sólo en mujeres).

• Trastorno de ansiedad generalizada: paroxetina, escitalopram.

• Síndrome premenstrual (sin licencia).¹²¹³

• Eyaculación precoz: los ISRS tienen como efecto secundario el retraso del orgasmo, que puede ser útil en caso de eyaculación precoz. La dapoxetina, un ISRS de acción muy corta, está autorizada específicamente para este fin, y puede tomarse cuando sea necesario. Sin embargo, es caro y su prescripción suele estar restringida o prohibida en muchos formularios locales del NHS. A veces se utilizan otros ISRS, fuera de lo indicado.¹⁴

Se han realizado varios ensayos que evalúan el papel de los ISRS como tratamiento complementario para mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia. Lamentablemente, un metaanálisis no logró encontrar ninguna diferencia con los ISRS.¹⁵

Contraindicaciones

Uso en niños y adolescentes¹⁶

• Los antidepresivos sólo deben prescribirse tras la evaluación y el diagnóstico de un psiquiatra especializado en niños y adolescentes.

• Los antidepresivos no deben ofrecerse a niños o jóvenes, salvo a pacientes cuidadosamente seleccionados y en condiciones cuidadosamente supervisadas.

• Si se prescribe un antidepresivo a un niño o joven, debe ser fluoxetina.

• Debe informarse a los jóvenes y a sus padres o cuidadores sobre la justificación, el retraso en la aparición del efecto, la duración del tratamiento y los posibles efectos secundarios, incluida la aparición de conductas suicidas, autolesiones u hostilidad, sobre todo al principio del tratamiento.

• Los niños deben ser controlados estrechamente tras el inicio del tratamiento antidepresivo; la frecuencia precisa del control debe decidirse de forma individual, pero el NICE sugiere un seguimiento semanal durante las primeras cuatro semanas como régimen de ejemplo.

• Citalopram, escitalopram, paroxetine and sertraline show an unfavourable risk:benefit balance in the treatment of depressive illness in individuals aged <18 years.

• El citalopram y la sertralina sólo deben ser considerados por los especialistas si el joven presenta síntomas graves que no han respondido a otras intervenciones.

• La paroxetina y la venlafaxina (o los antidepresivos tricíclicos) no deben utilizarse para el tratamiento de la depresión en niños y jóvenes.

Mania

Los ISRS deben suspenderse o evitarse en pacientes que presenten síntomas maníacos activos; debe solicitarse ayuda psiquiátrica urgente.¹⁷

Precauciones

• Trastorno bipolar: el uso de antidepresivos, incluidos los ISRS, en el trastorno bipolar es controvertido, ya que pueden desencadenar manía o hipomanía. En general, si se utilizan, debe hacerse con mucha precaución y sólo junto con un estabilizador del estado de ánimo eficaz.¹⁸Es mejor que esta decisión la tomen los especialistas en psiquiatría.¹⁹

• Epilepsia: es necesario sopesar los riesgos y los beneficios; evitarla si está mal controlada y suspenderla si hay deterioro; buscar asesoramiento especializado si es necesario.

• Se ha informado que la fluoxetina prolonga la duración de las convulsiones con terapia electroconvulsiva (TEC) concurrente.

• Enfermedad cardiaca - sin embargo, los ISRS (como la sertralina) son probablemente los antidepresivos más seguros en la enfermedad cardiaca.²⁰

• Glaucoma agudo de ángulo cerrado.

• Diabetes mellitus (vigilar el control glucémico tras el inicio).

• Uso concomitante con medicamentos que provocan hemorragias o hemorragias gastrointestinales (GI), o cuando existan antecedentes de hemorragias GI.²¹²²³

• Deterioro hepático/renal.

• Embarazo y lactancia: consulte a un especialista, por ejemplo, el Servicio Nacional de Información Teratológica.²³ (síndrome de abstinencia neonatal, especialmente con paroxetina)²⁴²⁵ No suspender bruscamente los ISRS en mujeres embarazadas.

• Adultos jóvenes (posible aumento del riesgo de suicidio).²⁶

• Ideación suicida.²⁶

Interacciones importantes

• La fluoxetina, la fluvoxamina y la paroxetina tienen una mayor propensión a las interacciones farmacológicas que otros ISRS: considere el citalopram o la sertralina en personas que también tengan problemas crónicos de salud física.²⁷

• Con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)/moclobemida: riesgo de toxicidad grave. Si se cambia de un ISRS, no debe iniciarse un IMAO o moclobemida hasta: cinco semanas después de dejar la fluoxetina; dos semanas después de dejar la sertralina; una semana después de otros ISRS. Además, deben transcurrir más de cinco semanas si se toman dosis altas o hay un uso crónico de fluoxetina. Si se cambia de un IMAO, no empezar con los ISRS hasta dos semanas después de dejar un IMAO (pero después de dejar la moclobemida, los ISRS se pueden empezar al día siguiente, ya que la moclobemida tiene una duración de acción corta).

• Existe una serie de interacciones con diversos fármacos, en particular con medicamentos psiquiátricos, incluidos otros antidepresivos (entre ellos la hierba de San Juan (SJW)).

• El riesgo de síndrome serotoninérgico aumenta por las interacciones con otros fármacos y debe vigilarse la aparición de sus síntomas al iniciar nuevas terapias en quienes toman ISRS. Conviene comprobar las interacciones conocidas de cada ISRS con otros fármacos al iniciar nuevos tratamientos.

• Los ISRS inhiben la función plaquetaria y, por tanto, interactúan con otros antiagregantes plaquetarios, como la aspirina, el clopidogrel o los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. Esta interacción parece ser beneficiosa en los síndromes coronarios agudos, pero aumenta el riesgo de hemorragia.²⁸

Problemas

Los ISRS suelen tolerarse bien, pero tienen efectos secundarios frecuentes.

• Puede producirse una sedación leve y efectos secundarios antimuscarínicos, pero suelen ser menos frecuentes y molestos que con los ATC.

• Los ISRS tienen una toxicidad relativamente baja en caso de sobredosis. El riesgo de muerte por sobredosis es menor que con los ATC y la venlafaxina.²⁷

• Los efectos secundarios gastrointestinales, como náuseas, vómitos, dispepsia y estreñimiento, son bastante frecuentes. Puede producirse anorexia o aumento del apetito con aumento de peso.

• Los ISRS se asocian a un mayor riesgo de hemorragia. Considere la posibilidad de prescribir un fármaco gastroprotector a las personas mayores que estén tomando AINE o aspirina o de utilizar una alternativa a un ISRS.²⁷

• Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad con erupción cutánea y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento, ya que puede anunciar una vasculitis.

• Como reacciones idiosincrásicas pueden aparecer urticaria, angioedema, anafilaxia, artralgia, mialgia y fotosensibilidad. Pueden aparecer síntomas leves del SNC como cefalea, insomnio, temblores y mareos.

• Se han notificado alucinaciones, somnolencia y convulsiones (véase la nota sobre epilepsia en "Precauciones", más arriba).

• Los cambios en la función sexual son muy frecuentes. Los ISRS provocan al menos algún grado de cambio en la sensibilidad genital en casi todas las personas que los toman.²⁹ Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentran el retraso del orgasmo o la anorgasmia. También puede producirse una disminución de la libido y de la intensidad del orgasmo.³⁰

  • Los efectos secundarios sexuales suelen desaparecer al dejar de tomar los ISRS. Sin embargo, hace relativamente poco tiempo se ha reconocido el riesgo de disfunción sexual persistente (disfunción sexual post ISRS o DSRS), que puede persistir durante décadas y causar una angustia extrema.²⁹ La investigación sobre su epidemiología es extremadamente limitada, aunque un estudio reciente estima el riesgo de PSSD en aproximadamente 1 de cada 216 personas que toman ISRS.³¹

• La interrupción o los síntomas de abstinencia se producen al dejar de tomar ISRS (véase más adelante).

• Puede producirse hiponatremia en los ancianos con los ISRS y, con menor frecuencia, con otros antidepresivos. Se cree que se debe al síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (ADH). El CSM aconseja considerar el diagnóstico en todos los pacientes ancianos con antidepresivos que desarrollen somnolencia, confusión o convulsiones.³³²

• Otros efectos secundarios son sudoración, galactorrea, retención urinaria, trastornos del movimiento y discinesias y hemorragias cutáneas (púrpura y equimosis).

• Existe una posible asociación entre el uso de ISRS y la suicidalidad, aunque es controvertida; la principal limitación metodológica es la dificultad para determinar si la suicidalidad se deriva de un ISRS o de una depresión subyacente. La evidencia de una asociación parece más fuerte en adolescentes y jóvenes que en adultos.²⁶³³³⁴

• Síndrome serotoninérgico: puede producirse con la sobredosis o el uso simultáneo de IMAO. Incluye alteración del estado mental, disfunción autonómica y anomalías neuromusculares.³³⁵

• También puede haber una mayor tendencia a la apatía en los ancianos tratados con ISRS, a pesar de la mejoría de la depresión.³⁶ Del mismo modo, algunos datos sugieren un aumento del riesgo de fractura en pacientes mayores de 50 años que toman ISRS.³⁷

Inicio de los ISRS

• Antes de empezar a tomar ISRS, asegúrese de que los pacientes son conscientes de que pueden tardar unas semanas en hacer efecto, de que conocen los efectos secundarios y beneficios de los ISRS, de que deben dejar de tomarlos si desarrollan una erupción cutánea y de que deben obtener ayuda si aparecen sentimientos de agitación/suicidio.

• Debe organizarse un seguimiento al cabo de una semana para los jóvenes (de 25 años o menos) y para las personas en las que exista una especial preocupación por el riesgo de suicidio. De lo contrario, organice el seguimiento en un plazo de dos semanas.³

• Debe realizarse un ensayo de al menos 4-8 semanas (seis semanas en pacientes de edad avanzada) antes de decidir interrumpir/cambiar un agente.

• Si hay respuesta parcial, deje pasar otras dos semanas para decidir si es eficaz o no.

• Existen pocas pruebas que respalden el uso del aumento de dosis en pacientes que no responden a las dosis estándar.³⁸

• El tratamiento con ISRS debe continuar durante al menos 6 meses después de que los síntomas entren en remisión, ya que esto reduce el riesgo de recaída.³

• Puede ser necesario un tratamiento de mantenimiento en las personas con depresión recurrente.

Retirada de ISRS³

La interrupción de los ISRS provoca un síndrome de abstinencia o de interrupción. Históricamente, se ha minimizado su importancia; sin embargo, más recientemente, se ha reconocido que este síndrome a veces puede causar síntomas muy angustiosos y debilitantes.³⁹

Los síntomas típicos incluyen:

• Inquietud.

• Problemas para dormir.

• Inestabilidad.

• Sudando.

• Síntomas abdominales (náuseas, diarrea).

• Sensaciones alteradas (por ejemplo, sensaciones de descarga eléctrica en la cabeza, comúnmente denominadas "zaps cerebrales").

• Sentimientos alterados (por ejemplo, irritabilidad, ansiedad o confusión).

• Bajo estado de ánimo.

• Ideación suicida.

• Dolor muscular y temblores.

• Malestar general.

Estos síntomas suelen aparecer a los pocos días de dejar de tomar el ISRS, aunque pueden aparecer antes o después en función de la semivida del fármaco. La fluoxetina, con una semivida larga, puede producir síntomas de abstinencia que comienzan semanas después del cese.³⁹

También puede ser difícil distinguir los síntomas de abstinencia de los ISRS de los síntomas de una recaída del trastorno mental subyacente. Los síntomas de abstinencia de los ISRS suelen empezar antes (a los pocos días de dejar de tomarlos) y deberían desaparecer por completo en poco tiempo si se vuelve a tomar el ISRS.

Aconsejar a los pacientes:

• No dejar de tomar antidepresivos de repente; en su lugar, hablar primero con un médico, para elaborar un plan sobre cómo dejarlos.

• Que, por lo general, es mejor reducir lentamente la dosis de un ISRS, y que la mayoría de las personas que dejan de tomar antidepresivos lo hacen con éxito.

• Que los síntomas de abstinencia de los ISRS varían significativamente de una persona a otra y de un fármaco a otro. Los síntomas pueden variar desde síntomas leves y autolimitados que desaparecen en pocos días, hasta síntomas graves que duran muchos meses.

Los ISRS muestran una relación dosis-respuesta hiperbólica, lo que significa que los cambios en las reducciones de dosis a dosis más bajas tienen un mayor efecto sobre la ocupación de los receptores de serotonina.

Por lo tanto, en lugar de una reducción lineal simple (p. ej., reducir la dosis de sertralina de 200 mg a 150 mg, a 100 mg, a 50 mg hasta cero), las directrices recientes recomiendan una reducción proporcional, es decir, reducir la dosis en una proporción constante (p. ej., 25%) de la dosis previa.³³⁹

Por ejemplo, una disminución proporcional de citalopram - reduciendo la dosis en un 50% cada 2-4 semanas - sería:⁴⁰

• 40 mg al día, entonces;

• 20 mg al día, entonces;

• 10 mg al día, entonces;

• 5 mg al día, entonces;

• 2,5 mg al día, entonces;

• 1,25 mg al día, entonces;

• 0,6 mg al día, para luego dejar de tomarla por completo.

Es probable que la reducción a dosis muy pequeñas requiera la administración de medicamentos en forma líquida en lugar de comprimidos o cápsulas.

La guía del Royal College of Psychiatrists recomienda dejar al menos 2-4 semanas entre las reducciones de dosis, aunque algunos pacientes pueden desear proceder más lentamente.⁴⁰

Si aparecen síntomas de interrupción:

• Vigilar y tranquilizar si los síntomas son leves.

• Considere la posibilidad de reintroducir el antidepresivo original u otro con una semivida más larga, y redúzcalo gradualmente mientras vigila los síntomas.

Supervisión

Dado que existe un riesgo potencial de aumento de la ideación suicida en aquellos que toman ISRS, es una buena idea preguntar explícitamente sobre estos síntomas y documentarlos antes de iniciar estos agentes, y cuando se revisa a un paciente con ISRS.